Eficacia, seguridad y eficiencia de los inmunomoduladores tópicos (pimecrolimus o tracolimus) para la dermatitis atópica en la infancia y adolescencia

Fecha de formulación: 29 de julio de 2006.

En niños y adolescentes con DA, ¿el tratamiento con inmunomoduladores tópicos -P o T- es más eficaz, seguro y/o eficiente que el tratamiento con corticoides?

Fecha de búsqueda: 30 de julio de 2006

• Garside R, Stein K, Castelnuovo E, Pitt M, Ashcroft D, Dimmock P, Payne L. The effectiveness and cost-effectiveness of pimecrolimus and tacrolimus for atopic eczema: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2005; 9: 29¹.
• National Institute for Clinical Excellence. Tracolimus and pimecrolimus for atopic eczema. Techonology Appraisal 82 (August 2004) [en línea][fecha de consulta: 22-VIII-2006]. Disponible en: http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=TA082guidance².

• Ashcroft D, Dimmock P, Garside R, Stein K, William HC. Efficacy and tolerability of topical pimecrolimus and tracolimus in the treatment of atopic dermatitis: meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ. 2005; 330: 516-24²²

Estudio: Garside R, Stein K, Castelnuovo E, Pitt M, Ashcroft D, Dimmock P, Payne L.The effectiveness and cost-effectiveness of pimecrolimus and tacrolimus for atopic eczema: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2005;9:29¹

Diseño: revisión sistemática.

Objetivos: estudiar la eficacia y coste-efectividad del P en la DA leve-moderada y del T en la DA moderada-grave en comparación con el tratamiento habitual en adultos y niños.

Fuentes de datos: bases de datos electrónicas y búsqueda adicional de otras publicaciones relevantes no detectadas (a través de las referencias bibliográficas de los artículos principales, así como de expertos e investigadores).

Selección de los estudios: artículos que estudien efectividad y coste-efectividad de los inmunomoduladores tópicos (P o T) en comparación con el tratamiento estándar (emolientes y corticoides tópicos).

Extracción de los datos: criterios de eficacia (similares a la revisión sistemática de Ashcrofth et al, que se analizará posteriormente) y de evaluación económica (modelo teórico de Markov para estimar el coste-efectividad del P y T por separado y en relación con el tratamiento con corticoides tópicos, adaptando el modelo a adultos y niños, así como a los distintos grados de severidad de la DA y región corporal afecta).

Resultados principales: ocho ECA investigaban la crema P al 1% (tres en niños) y diez ECA investigaban la crema T al 0,1% o 0,03% (cuatro en niños). Se encuentra escasa evidencia de que P sea más eficaz que el placebo en el control de la DA leve-moderada. Aunque para T encontramos mayor número de ECA, la evidencia es también limitada en relación con el control de la DA moderada-grave: ambas presentaciones (T al 0,1% y 0,03%) son más eficaces que el placebo y los corticoides débiles, pero no hay diferencias respecto a los corticoides potentes. Los efectos adversos son habituales, pero generalmente poco importantes. No existe experiencia a largo plazo por lo que el potencial riesgo de efectos adversos raros e importantes (principalmente la asociación con tumores), permanece desconocido. En los modelos económicos no se pueden sacar conclusiones del análisis coste-efectividad de P o T en comparación con los corticoides tópicos de distinta potencia, si bien sugieren que sólo el T puede resultar coste-efectivo en el tratamiento de niños con DA moderada-grave. Conclusión de los autores: en base a los resultados expuestos, se plantean como áreas de estudio futuras la realización de ECA de alta calidad y que asocien análisis económicos.

Conflicto de interés: no consta.

Fuente de financiación: no consta.

Estudio: National Institute for Clinical Excellence. Tracolimus and pimecrolimus for atopic eczema. Techonology Appraisal 82 (August 2004). Techonology Appraisal 82 (August 2004) [en línea][fecha de consulta: 22-VIII-2006]. Disponible en: http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=TA082guidance²

Diseño: informe de agencia de evaluación de tecnología sanitaria.

Objetivos: estudiar la efectividad y coste-efectividad del P y T en la DA.

Fuentes de datos, selección de estudios y extracción de datos: no expuestos en el texto, pero se intuyen que sean similares al del estudio previamente analizado, pues incluye idéntico número de ECA y similar modelo de evaluación económica. En su elaboración intervienen expertos en distintas áreas médicas (pediatras, dermatólogos, enfermeras, farmacólogos, economistas, etc) y la propia industria farmacéutica (Fujisawa, Novartis).

Resultados principales: similares al estudio previo.

Conclusión de los autores: T y P no están recomendados para el tratamiento de la DA leve o como tratamiento de primera línea en cualquier grado de gravedad de la DA. T se recomienda como tratamiento de segunda línea en la DA moderada-grave en adultos y niños ≥ 2 años, que no han sido controlados con corticoides tópicos (de la potencia adecuada para la edad del paciente y área afectada) y en los que hay un riesgo importante de efectos adversos. P se recomienda como tratamiento de segunda línea en la DA moderada en la cara y cuello en niños entre 2-16 años, que no han sido controlados con corticoides tópicos y en los que existe un riesgo importante de efectos adversos. P y T debe ser utilizado por médicos con experiencia en dermatología y sólo tras una cuidadosa discusión con el paciente de sus potenciales beneficios y riesgos. Estas conclusiones consta que se revisarán en agosto de 2007.

Conflicto de interés: no consta.

Fuente de financiación: no consta.

Estudio: Ashcroft D, Dimmock P, Garside R, Stein K, William HC. Efficacy and tolerability of topical pimecrolimus and tracolimus in the treatment of atopic dermatitis: meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ. 2005;330:516-24²²

Diseño: revisión sistemática/metaanálisis.

Objetivos: determinar si el P o el T son más eficaces y seguros que el placebo o los corticoides tópicos en el tratamiento de la DA.

Fuentes de datos: se revisaron, sin restricción de idioma y hasta diciembre de 2004, el registro Cochrane de ensayos clínicos, el grupo colaborativo Cochrane Skin Group, Medline y Embase. La validez de los estudios recuperados se analizó mediante la escala de Jadad. Selección de los estudios: ECA de los inmunomoduladores tópicos (P o T) en comparación con placebo o tratamiento activo (corticoides tópicos) y en el que consten los resultados de eficacia y/o efectos adversos.

Extracción de los datos: las variables principales de eficacia eran diferentes para cada uno de los inmunomoduladores tópicos. Para el P se consideró el porcentaje de pacientes con aclaramiento completo o casi completo de las lesiones, valorado por el investigador. Para el T se consideró el porcentaje de pacientes con una mejoría del 90% respecto al inicio del tratamiento (definida la mejoría como desaparición de las lesiones o mejoría excelente a criterio del investigador). Las variables secundarias principales consideradas son: valoración global de la respuesta al tratamiento por parte del paciente, porcentaje de pacientes con brotes de DA, mejoría en la calidad de vida, tolerabilidad (porcentaje global de pacientes perdidos, porcentaje de pérdidas debidas a efectos adversos, porcentaje de pacientes con infecciones de piel y sensación de quemazón cutánea).

Resultados principales: se identificaron 46 ECA, de los cuales 25 cumplían los criterios de inclusión (6.897 pacientes). De ellos, 14 ECA incluían población pediátrica, exclusivamente o bien con población adulta (3.156 pacientes). Once ECA investigaban la crema P al 1% aplicada dos veces al día, en ocho casos frente a placebo y en tres frente a producto activo. Catorce ECA investigaban la crema T al 0,1% o 0,03% aplicada dos veces al día, en ocho casos frente a placebo y siete frente a producto activo.
Los principales resultados del metanálisis fueron:

1. Respecto a la eficacia: P al 0,1% es menos efectivo que los corticoides potentes (NNT: -3) y no hay estudios frente a los corticoides débiles. T al 0,1% es tan efectivo como los corticoides potentes y más efectivo que los corticoides suaves (NNT: 4). T al 0,03% es más efectivo que los corticoides suaves (NNT: 5), pero menos efectivo que los corticoides potentes (NNT: -8). La comparación entre las dos formulaciones de T favorece al T al 0,1% sólo tras 12 semanas de tratamiento (RR: 0,80, IC95%: 0,65 a 0,99).
2. Efectos adversos: P y T producen significativamente más quemazón cutánea que los corticoides tópicos. No existen diferencias en el porcentaje de infecciones cutáneas.
3. Calidad de vida: se mostró una mejoría en los estudios con P (dos ECA frente a placebo en niños) y con T (tres ECA frente a placebo en niños y adultos). No se identificaron estudios de este tipo frente a corticoides.
4. Pérdidas durante el seguimiento: se registraron más pérdidas en los grupos placebo que en los de intervención (P o T), generalmente por falta de respuesta; no existen diferencias en las pérdidas por efectos adversos en relación con corticoides.

Conclusión de los autores: P y T son más efectivos que el placebo en la DA, pero en ausencia de estudios de seguridad a largo plazo, cualquier ventaja sobre los corticoides tópicos no está clara. T es tan efectivo como los corticoides potentes y más eficaz que los corticoides de baja potencia. P es menos eficaz que los corticoides potentes y no existen actualmente estudios comparativos con corticoides suaves (los más usados en niños).

Conflicto de interés: no existe.

Fuente de financiación: NHS Health Technology Assessment Programme

Validez o rigor científico: la revisión sistemática¹ y el metanálisis²² cumplen los principales criterios de validez científica exigibles a un estudio de estas características por el Evidence-Based Medicine Working Group³⁰ y el grupo CASP³¹. El metanálisis de Aschroft et al²² posee algunas potenciales fuentes de heterogeneidad, consecuencia de las características individuales de los ECA incluidos: diferentes tiempos de duración del tratamiento, DA en distintos estadios de gravedad y amplio espectro de corticoides utilizados en el grupo de comparación. Sin embargo, este metanálisis viene a complementar metanálisis previos^20,21 con menor número de estudios, por lo que permite sintetizar todos los ECA publicados hasta diciembre de 2004 sobre P y T en adultos y, en el caso que nos ocupa, en la infancia y adolescencia^3-6, ^14-17. A partir de ese momento, se han publicado otros ECA en el espectro de edad pediátrica, principalmente en relación con P^7-13,18, que no vienen a modificar sustancialmente las conclusiones de los estudios seleccionados y valorados en este artículo^1,2,22. En el análisis de la validez científica de estos ECA cabe considerar que un buen número de ellos están financiados por las compañías farmacéuticas implicadas en su licencia (concretamente Novartis y Fujisawa), lo que debe ser tenido en cuenta ante potenciales conflictos de intereses a la hora de comunicar los resultados frente a los estudios independientes de la industria farmacéutica, tanto en relación con los resultados de eficacia como de coste-efectividad^32,33.

Relevancia clínica: las conclusiones de los tres artículos seleccionados^1,2,22 en cuanto a los criterios de utilización del P y T en la infancia y adolescencia, en base a la edad del paciente y gravedad de la DA, son importantes para el clínico, si bien la mayoría de los ECA incluyen períodos de estudio cortos (entre 3 y 12 semanas) para una entidad de carácter crónico como la DA. Estas conclusiones son refrendadas por otros artículos detectados en la literatura^{19,20,21,23,24,28,29}, y son más prudentes en los criterios de utilización que alguna revisión publicada en nuestro país³⁴. Llama la atención, entre el importante número de ECA con P, la ausencia de estudios que comparen la eficacia de este nuevo medicamento con corticoides de baja potencia para el tratamiento de la DA leve-moderada; este hecho es importante, por cuanto la mayoría de los niños con DA que se atienden en las consultas de atención primaria incluyen formas de DA moderada (y muchos de lo cuales son menores de 2 años). Por otro lado, es común que los ECA se comparen frente a placebo: los médicos y pacientes quieren conocer si los nuevos inmunomoduladores tópicos (P o T) son mejores que los tratamientos ya existentes, que en el caso de la DA son los corticoides de distinta intensidad (suave, moderado, potente y muy potente). Asimismo, es necesario disponer de estudios que comparen P frente a T, si bien ya existen algunos ECA^8,18 con resultados discordantes.
Como los mismos autores del metanálisis plantean²², cabe considerar la realización de nuevos ECA de mayor calidad y con un enfoque pragmático (con una duración de al menos 12 meses), que consideren medidas de eficacia consensuadas (incluidas capacidad de aclaramiento de la piel y recaídas) y que incluyan conceptos de calidad de vida y análisis económicos (y que éstos superen las limitaciones del modelo teórico de Markov para una condición crónica como es la DA).

Aplicabilidad en la práctica clínica: los resultados de toda nueva intervención terapéutica deben considerar el triángulo beneficios-perjuicios-costes en los implicados (paciente-médico-familia) en la toma de decisiones en la práctica habitual.
En relación a la eficacia, parece claro que en el momento actual P y T no están recomendados para el tratamiento de la DA leve o como tratamiento de primera línea en cualquier grado de gravedad de la DA. Se consideran como tratamiento de segunda línea en DA no controladas con el corticoide adecuado, siempre en niños ≥ 2 años y, en base a los ECA actuales, en el caso de T en situaciones de DA moderada-grave y en P en situaciones de DA moderada.
En relación a la seguridad, la mayoría de los ECA han valorado los efectos adversos a corto plazo y los estudios observacionales a corto-medio plazo, pero no a largo plazo: en marzo de 2005 la Food and Drugs Administration (FDA) hizo pública una nota en la que expresaba su preocupación por la posible asociación de los inmunomoduladores tópicos en la DA con la aparición de tumores de diverso origen, fundamentalmente cáncer de piel y linfomas. Se han comunicado 19 cánceres asociados con T (16 adultos y tres niños); los cánceres (nueve linfomas y 10 tumores cutáneos, siete de los cuales en el lugar de aplicación del medicamento) aparecieron entre 21-790 días después de iniciar el tratamiento con T (media: 150 días); se han comunicado 10 cánceres asociados con P (seis adultos y cuatro niños); los cánceres (cuatro linfomas y seis tumores cutáneos) aparecieron entre 7-300 días después de iniciar el tratamiento con P (media: 90 días) (35). En este sentido, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha distribuido dos notas informativas (2005/07 de 4 de abril de 2005 y 206/03 de 29 de marzo de 2006), esta última con el resultado final de la revisión realizada por el Comité de Medicamentos de Uso Humamo (CHMP) sobre la seguridad de P (ElidelR/ RizanR) y T (ProtopicR): el balance riesgo/beneficio de estos productos se mantiene favorable, aunque deben ser utilizados con gran precaución, solicitando a las compañías titulares de la autorización mayor información relativa a la seguridad a largo plazo y la introducción de esta información en ficha técnica; se mantienen las indicaciones restrictivas de uso del P y T como medicamentos de segunda línea en la DA, durante períodos cortos de tiempo y de forma intermitente, y nunca en pacientes < 2 años y pacientes inmunocomprometidos.
En relación a la eficiencia, existen estudios de evaluación económica en base a modelos teóricos y considerando los años de vida ajustados por calidad^1,2,25-27, que sugieren que T parece más coste-efectivo que P, si bien no se pueden sacar conclusiones firmes en relación con los corticoides de distinta potencia. Es evidente que en un problema dermatológico crónico y que precisará de tratamiento tópico en las crisis (con corticoides de distinta potencia o con inmunomoduladores tópicos) de forma repetida, el tema de los costes es de gran interés. Como ejemplo, en el Vademecun Intenacional-2006 aparecen los siguientes precios de estos preparados:

1. Corticoides:
   • Suave: ej. Hidrocortisona = Lactisona 1%, 60 ml: 6,93€, Lactisona 2,5%, 60 ml: 9,91€
   • Moderado: ej. fluocortina butil o= Vaspit crema 0,75%, 30 g: 5,65€
   • Potente: ej. betametasona-17-valerato = Betnovate crema 0,1%, 30 g: 2,92€, metilprednisolona aceponato= Adventan crema 0,1%, 30 g: 5,92€, furonato de mometasona= Elocom crema 0,1%, 30 g: 6,57€
   • Muy potente: ej. clobetasol propionato= Decloban pomada 0,5 mg/g, 30 g: 2,70€
2. Inmumoduladores tópicos:
   • Tracolimus: Protopic pomada 0,03%, 30 g: 37,62€, Protopic pomada 0,1%, 30 g: 42,25€
   • Pimecrolimus: Elidel crema 1%, 30 g: 39,91€ Rizan crema 1%, 30 g: 39,31€

Según esto, los inmunomoduladores tópicos vienen a ser entre 6 y 15 veces más caros que los corticoides (dependiendo del tipo considerado, y cuyo precio no es proporcional a su potencia).

Tabla 1. Decálogo de consejos en la utilización de inmunomoduladores tópicos en la dermatitis atópica en la infancia y adolescencia Mostrar/ocultar

González de Dios J, Buñuel Álvarez JC. Eficacia, seguridad y eficiencia de los inmunomoduladores tópicos en la dermatitis atópica en la infancia y adolescencia. Evid Pediatr. 2006;2:60.

1. Garside R, Stein K, Castelnuovo E, Pitt M, Ashcroft D, Dimmock P, Payne L.The effectiveness and cost-effectiveness of pimecrolimus and tacrolimus for atopic eczema: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2005;9:29.
2. National Institute for Clinical Excellence. Tracolimus and pimecrolimus for atopic eczema. Techonology Appraisal 82 (August 2004) [en línea][fecha de consulta: 22-VIII-2006]. Disponible en: http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=TA082guidance.
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