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Conclusiones de los autores del estudio: la administración de gammaglobulina intravenosa no modifica la evolución de la sepsis neonatal sospechada o comprobada en prematuros.
Comentario de los revisores: los resultados del estudio no justifican el uso de inmunoglobulina en el tratamiento de la sepsis neonatal en prematuros para disminuir la mortalidad o prevenir secuelas graves.
Molina Arias M, Aparicio Sánchez JL. La gammaglobulina intravenosa no parece modificar el pronóstico de la sepsis neonatal sospechada o confirmada en prematuros. Evid Pediatr. 2012;8:6.
Objetivo: estudiar el efecto de la administración coadyuvante de gammaglobulina inespecífica intravenosa (IGIV) sobre la mortalidad y complicaciones graves de la sepsis neonatal sospechada o probada en prematuros < 1500 gramos.
Diseño: ensayo clínico aleatorizado (ECA) doble ciego.
Emplazamiento: hospitalario multicéntrico (113 hospitales de tercer nivel de nueve países: Reino Unido, Australia, Argentina, Nueva Zelanda, Serbia, Grecia, Dinamarca, Bélgica e Irlanda).
Población de estudio: recién nacidos (RN) que estaban recibiendo antibióticos por infección grave sospechada o comprobada y que presentaban al menos uno de los siguientes criterios: peso al nacimiento inferior a 1500 gramos, cultivo positivo de sangre, líquido cefalorraquídeo u otro fluido corporal habitualmente estéril, o necesidad de ventilación mecánica. Fueron excluidos aquellos RN que habían recibido IGIV previamente y aquellos en los que, a juicio de sus médicos, la IGIV tenía una indicación firme o estaba contraindicada. Inicialmente se estimó un tamaño muestral de 5000 niños, aunque un estudio post-hoc realizado al obtener los primeros resultados, la redujo a 3500, suficiente para determinar una reducción relativa del riesgo de mortalidad y complicaciones del 14% con una potencia del estudio del 90%.
Medición del resultado: los RN fueron distribuidos aleatoriamente en dos grupos: IGIV y placebo. En el grupo de tratamiento se administraron dos dosis de 500 mg (10 ml/kg) de IGIV, infundidas en 4-6 horas, separadas por 48 horas entre ambas. En el grupo control se administró un volumen idéntico de placebo, que fue repetido a las 48 horas. Los resultados principales fueron la tasa de mortalidad y de discapacidad grave (motora, auditiva, visual, cognitiva, comunicativa, presencia de convulsiones o cualquier otra secuela física) corregida a los dos años de edad. La discapacidad fue valorada a través de encuestas enviadas a los padres y médicos que atendían a cada niño, utilizando para ello una escala previamente validada. Otros resultados, valorados a corto plazo, fueron: tasa de mortalidad pre-alta, enfermedad crónica pulmonar (definida como dependencia del oxígeno a los 28 días de edad cronológica), anomalías cerebrales importantes, positividad relevante de algún cultivo tras el ensayo, neumonía, enterocolitis necrotizante y estancia hospitalaria.
Resultados principales: se incluyeron 3493 RN durante un periodo de seis años, 1759 en el grupo de tratamiento y 1734 en el grupo control. Se comprobó que no existían diferencias demográficas ni clínicas entre ambos grupos. Un 39% de los RN tratados con IGIV murieron o presentaron discapacidad grave a los dos años, el mismo porcentaje que el observado en el grupo control (riesgo relativo [RR]: 1; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,92-1,08). Tampoco se encontraron diferencias en las variables secundarias entre los supervivientes de los dos grupos. El análisis estratificado por subgrupos de riesgo neonatal previamente establecidos no mostró diferencias entre los dos grupos. Un total de 41 RN (1,2%) no recibieron ninguna de las dos intervenciones o recibieron la equivocada, realizándose un análisis por intención de tratar que no modificaba las conclusiones del estudio.
Conclusión: la administración coadyuvante de IGIV no se asoció con diferencias significativas de la mortalidad o el riesgo de complicaciones graves en niños con sepsis sospechada o comprobada.
Conflicto de intereses: no existe.
Fuente de financiación: los fármacos del estudio fueron adquiridos con fondos obtenidos de subvenciones a la investigación.
Justificación: la sepsis neonatal es responsable aproximadamente de 4 millones de muertes al año y supone el 26% de los éxitus acontecidos durante el periodo neonatal1. Es conocido que los RN, especialmente los más prematuros, presentan bajas concentraciones de inmunoglobulina G en plasma2, lo que podría contribuir a su elevada sensibilidad a las infecciones. Por ello, es verosímil considerar que la administración de IGIV podría ayudarles a luchar contra tales agresiones y mejorar su pronóstico. En este sentido hay publicados varios trabajos para valorar esta hipótesis y que han arrojado resultados contradictorios.
Validez o rigor científico: el ECA analizado es de calidad (escala de Jadad = 5): se describe una adecuada aleatorización y cegamiento, los grupos de estudio son comparables, las variables de resultado están bien definidas, el seguimiento es adecuado y se han tenido en cuenta las pérdidas. Sin embargo, sus propios autores reconocen algunas limitaciones, entre las que cabe destacar la inexactitud a la hora de determinar la inclusión de un paciente en el estudio, ya que en gran parte dependía de que el clínico responsable considerara que el paciente presentaba o no una sepsis neonatal, con las consiguientes variaciones interindividuales; el tamaño muestral adoptado garantiza una potencia del 90% para detectar diferencias de riesgo relativo de mortalidad y secuelas graves de entre 14% y 25% pero no menores, pudiendo ser éstas también clínicamente importantes.
Importancia clínica: el RR para la variable principal es 1.00 (IC 95%: 0,98-10,8) y para las variables secundarias el RR oscila entre 0,98 y 1,19 (en todos los supuestos con IC 95% incluyendo la unidad), lo que descarta feacientemente cualquier relación entre la intervención (IGIV) y las variables de resultado del estudio. Existen varios ECA recogidos y analizados en una revisión sistemática previa de la Colaboración Cochrane3 que demuestran una reducción de la mortalidad en RN con sepsis sospechada (RR: 0,58; IC 95%: 0,38-0,89) o comprobada (RR: 0,55; IC 95%: 0,31-0,98), aunque los autores de la revisión concluyen que, debido a la baja calidad de los ECA analizados, no existen pruebas suficientes para apoyar la administración rutinaria de IGIV en neonatos con sospecha o certeza de sepsis. En este sentido, la calidad del presente trabajo (ensayo INIS, International Neonatal Immunotherapy Study) apoyaría la conclusión a la que llegaron los autores de la revisión comentada, aunque el diseño del estudio puede dificultar la detección de efectos menores que pudiesen ser clínicamente significativos.
Aplicabilidad a la práctica clínica: las características de los centros y de los países en los que se realizó el ensayo permiten extrapolar los resultados a nuestro medio y aplicarlos en nuestra práctica clínica. Aunque las pruebas existentes no permiten recomendar la utilización rutinaria de IGIV en RN prematuros con sepsis, parecen necesarios nuevos estudios cuyo diseño permita detectar pequeñas diferencias, que pudieran ser importantes clínicamente. Al menos, con los resultados de este ECA, la no utilización de IGIV en prematuros < 1500 gramos con sepsis neonatal (sospechada o confirmada) no se podría considerar una práctica clínica inadecuada.
Conflicto de intereses en los autores del comentario: no existe.
Molina Arias M, Aparicio Sánchez JL. La gammaglobulina intravenosa no parece modificar el pronóstico de la sepsis neonatal sospechada o confirmada en prematuros. Evid Pediatr. 2012;8:6.
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