Es prudente evitar el uso de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina como tratamiento antihipertensivo en el primer trimestre de la gestación

Objetivo: evaluar la asociación entre la exposición a inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) durante el primer trimestre de gestación y el riesgo de defectos congénitos mayores (DCM)

Diseño: estudio de cohortes retrospectivo.

Emplazamiento: base de datos del Tennessee Medicaid (Estados Unidos) a nivel comunitario.

Población de estudio: de un total de 33.810 recién nacidos (incluidos nacidos vivos y muertos) incluidos en el Tennessee Medicaid entre 1985-2000, y una vez excluidos los que tenían antecedentes de diabetes materna, los que habían tomado IECA u otra medicación antihipertensiva más allá del primer trimestre y los expuestos a alguna medicación potencialmente teratogénica, se estableció una cohorte de estudio de 29.507 niños. De ellos, 441 niños estuvieron expuestos a alguna medicación antihipertensiva sólo en el primer trimestre de gestación: 209 a IECA y 202 a otra medicación antihipertensiva.

Evaluación del factor de riesgo: el uso de medicación antihipertensiva (y específicamente de IECA) durante la gestación fue recogido del registro farmacéutico de Medicaid, considerando en la cohorte de estudio sólo a aquéllos cuya madre tomó el antihipertensivo al menos un día durante el primer trimestres de gestación.

Medición del resultado: la identificación de defectos congénitos (no relacionados con anomalías cromosómicas o síndromes genéticos) se realizó desde distintas fuentes (incluyendo historia clínica neonatal y materna, certificados de defunción en fetos y recién nacidos). En cada potencial caso de defecto congénito, una enfermera entrenada al respecto revisó la historia materna y neonatal para completar una hoja de recogida estructurada. Se utilizaron los criterios validados del Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program para clasificar el caso como DCM. La variable de resultado principal es la proporción de niños con DCM en cada una de las tres cohortes de exposición (IECA sólo en el primer trimestre, otros antihipertensivos sólo en el primer trimestre, o no antihipertensivos durante la gestación) calculando el riesgo relativo (RR) y ajustando éste por la regresión de Poisson modificada para potenciales factores de confusión.

Resultados principales: se diagnosticaron un total de 856 DCM (2,9%), de los cuales 203 tenían más de una malformación. Las malformaciones se encuadraron en los siguientes órganos y sistemas: 305 cardiovasculares, 195 musculoesqueléticas, 169 urogenitales, 119 gastrointestinales y 83 del sistema nervioso central. En la tabla 1 se expone la proporción de niños con DCM en cada una de las tres cohortes de exposición, en el que los cálculos de porcentajes y RR están ajustados frente a potenciales factores de confusión. En la cohorte que utilizó IECA sólo en el primer trimestre se encuentra un aumento en el riesgo de DCM (RR: 2,71; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 1,72 a 4,27) en relación con la cohorte que no utilizó antihipertensivos durante la gestación, principalmente en base al aumento de riesgo en malformaciones cardiovasculares (RR: 3,72; IC 95%: 1,89 a 7,30) y del sistema nervioso central (RR: 4,39; IC95% 1,37 a 14,02). Sin embargo, esta diferencia no fue significativa cuando se realizó con la cohorte que utilizó otros antihipertensivos en el primer trimestre (RR: 0,66; IC95%: 0,25 a 1,75).

Conclusión: la exposición a IECA durante el primer trimestre de la gestación no puede considerarse segura y, por tanto, debe evitarse.

Conflicto de intereses: Dr Hernández-Díaz ha trabajado como consultor para Novartis y Serono; Dr Arbogast y Dr Ray han recibido apoyo económico de Pfizer.

Fuente de financiación: Food and Drug Admistration y Agency for Healthcare Research and Quality, Centres for Education and Research on Therapeutics.

Justificación: está contraindicado el uso de IECA (captopril, enalapril, etc) durante el segundo y tercer trimestre de la gestación por el riesgo de fetopatía, y cuyos efectos se han relacionado con la anuria y oligoamnios consecuencia del bloqueo en la conversión de la angiotensina I en angiotensina II que provocan los IECA en el riñón fetal en desarrollo¹. Debido a que la producción de orina es un proceso gradual durante la gestación, se ha considerado que el riñón fetal no sería sensible a los IECA en el primer trimestre de gestación y, por tanto, no tendría efectos teratogénicos. Pero las únicas evidencias de la potencial seguridad de los IECA en el primer trimestre de gestación proceden de un limitado número de estudios en animales y casos clínicos aislados.

Validez o rigor científico: el estudio se ajusta a los criterios de validez de un estudio sobre efectos perjudiciales de exposiciones². Es fundamental la comparabilidad entre las cohortes, para que los sujetos expuestos al factor presuntamente perjudicial (en este caso IECA en el primer trimestre) sean similares a los sujetos no expuestos; en este sentido, existe una diferencia que consideramos relevante: la edad materna (factor habitualmente relacionado con el incremento de defectos congénitos) es significativamente mayor en el grupo IECA (28,3 años) que en el que no toma antihipertensivos durante la gestación (22,4 años). En cualquier caso, los cálculos estadísticos se efectuaron ajustados frente a potenciales factores de confusión (edad materna, raza, enfermedad crónica, etc). No es posible responder afirmativamente a las distintas cuestiones de causalidad y no son conocidos los mecanismos en que los IECA pueden interferir en la embriogénesis. Se trata, además, de un estudio exploratorio en el que no había razones para pensar que un DCM sería más frecuente que otro, por lo que se precisa de más investigación sobre el uso de IECA en el primer trimestre de gestación³.

Relevancia clínica: si bien es el ensayo clínico aleatorizado el que proporciona la evidencia de mayor calidad sobre una relación causa-efecto, rara vez puede utilizarse por los problemas éticos; la alternativa habitual es el estudio de cohortes, más susceptibles a la introducción de sesgos. Para contrarrestar en parte su influencia, se ha sugerido que una magnitud del RR ≥ 3 puede considerarse “convincentes”⁴. En este sentido, en el estudio valorado se obtienen valores en este rango: RR de 2,71 para cualquier DCM, RR de 3,72 para malformaciones cardiovasculares y RR de 4,39 para malformaciones del sistema nervioso central. Según los datos expuestos en la tabla 1, y a través de las diferencias de riesgo, es posible calcular el número de pacientes que es necesario que estén expuestos para que se produzca un resultado adverso (NND) y que resulta de 22 para cualquier DCM, 47 para malformaciones cardiovasculares y 88 para malformaciones del sistema nervioso central. Sin embargo, estos resultados están fundamentados en un escaso número de casos (18 DCM en el grupo IECA, con 9 casos de malformaciones cardiovasculares y 3 del sistema nervioso central). Pese a las potenciales limitaciones, el significativo incremento del RR para DCM en la cohorte que utilizó IECA sólo en el primer trimestre se mantienen cuando se realiza un análisis alternativo considerando potenciales factores de confusión: uso de IECA durante al menos 14 días después de la última menstruación, definición estricta de diabetes materna y exclusión del conducto arterioso persistente como DCM.

Aplicabilidad en la práctica clínica: el médico debe sopesar el balance riesgo-beneficio cuando prescribe una medicación antihipertensiva a una madre gestante o potencialmente gestante. Pese a las limitaciones del estudio valorado, la posibilidad de incremento significativo en la incidencia de DCM parece importante para valorar la prescripción de IECA en mujeres en edad reproductiva y, en ese sentido, valorar el cambio a otro antihipertensivo si está o va a estar embarazada. De momento se considera que sólo ocho fármacos (clorotiacida, hidroclorotiacida, clortalidona, atenololo, acebutolol, pindolol, nifedipino y reserpina) tienen un improbable riesgo teratogénico⁵.

González de Dios J, Perdikidis Olivieri L. Es prudente evitar el uso de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina como tratamiento antihipertensivo en el primer trimestre de la gestación. Evid Pediatr. 2006;2:45.

1. Quan A. Fetopathy associated with exposure to angiotensin converting enzyme inhibitors and antiotensin receptor antagonists. Early Human Dev. 2006;82:23-8.
2. Levine M, Walter S, Lee H, Haines T. User´s guide to the medical literatura. IV. How to use an article about harm. JAMA. 1994;271:1615-9.
3. Friedman JM. AC inhibitors and congenital anomalies. N Engl J Med. 2006;354;2498-500.
4. Sackett Dl, Richardson WS, Rosenberg W, Haynes RB. Medicina basada en la evidencia. Cómo ejercer y enseñar la MBE. Madrid: Churchill Livingstone;1997.
5. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. Hypertension. 2003;42:1206-52.