¿Hay que tratar a los niños con talla baja idiopática con hormona de crecimiento?

1. ¿El tratamiento con hormona de crecimiento (HC) mejora la talla final? ¿Mejora la calidad de vida?
2. El añadir al tratamiento con hormona de crecimiento un análogo de la hormona liberadora de gonadotropinas (LHRH) ¿mejora la talla final?

Fecha de formulación: 1 de mayo 2008

Primera pregunta:

1. Biblioteca Cochrane Plus: estrategia de búsqueda: “human growth hormone” AND “child”, buscando en bases de datos de revisiones sistemáticas y en la base de datos de ensayos clínicos (CENTRAL).
   Se recupera una Revisión Sistemática: Bryant J, Baxter L, Cave CB, Milne R. Hormona de crecimiento recombinante para la talla baja idiopática en niños y adolescentes (Revisión Cochrane traducida.) En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 1. Oxford: Update Sofware Ltd¹.
2. Base de datos MEDLINE, a través de PubMed: http://www.pubmed.org. Estrategia de búsqueda: descriptores “growth and development” , “body height” , “human growth hormone” con los límites: edad (“all child: 0-18 years”), idioma (“English, French, Spanish”) y tipo de estudio (“Meta-Analysis, Practice Guideline, Randomized Controlled Trial, Review”).
   Se selecciona un artículo: Wit JM, Rekers-Mombarg LTM, Cutler GB, Crowe B, Beck TJ, Roberts K et al. Growth hormone (GH) treatment to final height in children with idiopathic short stature: evidence for a dose effect. J Pediatr. 2005; 146: 45-53².

Segunda pregunta:

1. Base de datos MEDLINE, a través de PubMed: http://www.pubmed.org Estrategia de búsqueda: descriptores: “gonadotropin-releasing hormone” ,“growth hormone” , “growth disorders” , “body height”.
   Se selecciona un artículo: van Gol SA, Kamp GA, Visser-van Balen H, Mul D, Waelkens JJ, Jansen M et al. Final height outcome after three years of growth hormone and gonadotropin-releasing hormone agonist treatment in short adolescents with relatively early puberty. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92; 1402-8³.
2. En Tripdatabase y en la biblioteca Cochrane plus no se encontraron publicaciones adicionales.

Estudio: Bryant J, Baxter L, Cave CB, Milne R. Hormona de crecimiento recombinante para la talla baja idiopatica en niños y adolescentes (Revisión Cochrane traducida.) En : La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 1. Oxford: Update Sofware Ltd. Disponible en : http://www.update-software.com (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 1. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd). Fecha de modificación más reciente: 23 mayo de 2007¹.

Objetivo: evaluar los efectos de la hormona de crecimiento (HC) humana recombinante sobre el crecimiento a corto plazo y la estatura final de los niños con talla baja idiopática (TBI).

Diseño: revisión sistemática.

Fuentes de datos: búsquedas electrónicas en MEDLINE, PubMed, The Cochrane Library, Science CitationIndex, BIOSIS y los ensayos en curso (Current Controlled Trials: National Research Register, (www.controlled –trials.com; 7 junio 2006). También se revisó la literatura gris, la bibliografía incluida en los estudios y se estableció contacto con la industria farmacéutica en busca de ensayos adicionales.

Selección de los estudios: ensayos clínicos aleatorios (ECA) que: 1) fueran realizados en niños con TBI y secreción normal de HC, 2) comparaban la administración de HC con placebo o con ningún tratamiento, 3) evaluaban una o más medidas de resultado.

Los participantes fueron niños con TBI y secreción normal de HC. La HC debía ser administrada por un mínimo de seis meses, para evaluar los resultados a corto plazo. Para evaluar el resultado sobre la estatura final, la HC debía ser administrada hasta que se alcanzara dicha estatura. La medida de resultado primaria fue la estatura final y las medidas secundarias fueron el crecimiento a corto plazo, la calidad de vida y los efectos adversos.

Extracción de datos: realizada por dos revisores. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión. La evaluación de la calidad metodológica se basó en los criterios de Jadad. En base a estos, los estudios se dividieron en tres categorías: cumple todos los criterios, uno o más criterios de calidad se cumplieron parcialmente, uno o más criterios de calidad no se cumplieron. Se realizó síntesis de los datos (metanálisis) cuando se pudieron combinar los resultados de varios estudios. No se realizaron análisis de subgrupos debido a que no había datos suficientes.

Resultados principales: se incluyeron 10 estudios, con 741 niños y una duración entre seis meses y 6,2 años. Las dosis administradas fueron entre 0,22 y 0,4 mg/kg/semana (s), en unos estudios y entre 5 mg/m2/s y 14 mg/m2/s. Ningún estudio fue de buena calidad metodológica. Un ECA informó de la estatura cercana a la final en niñas y encontró que las tratadas con HC eran 7,5 cm más altas que los controles no tratados (grupo HC, 155,3 cm +/- 6,4; control, 147,8 cm +/- 2,6; p = 0,003). Un ECA encontró que los niños tratados con HC fueron 3,7 cm más altos que los tratados con placebo. Los otros ensayos informaron de resultados a corto plazo y encontraron que las ganancias de altura pueden encontrarse en el rango de cero hasta 0,7 DE en un año. No se encontraron mejorías en cuanto a la calidad de vida relacionada con la salud en los niños tratados con HC en comparación con el grupo control. La talla baja en los niños con TBI no se asoció con problemas de adaptación psicológica o autoconcepto. No se comunicaron efectos adversos graves con el tratamiento

Conclusión: el tratamiento con HC en niños con TBI puede aumentar el crecimiento a corto plazo y mejorar la estatura cercana a la final. Los incrementos en la altura son de una magnitud tal, que los individuos continúan siendo relativamente bajos en comparación con los de su edad y sexo de estatura normal.

Conflicto de intereses: ninguno reconocido.

Fuente de financiación: no consta.

Estudio: Wit JM, Rekers-Mombarg LTM, Cutler GB, Crowe B, Beck TJ, Roberts K et al. Growth hormone (GH) treatment to final height in children with idiopathic short stature: evidence for a dose effect. J Pediatr. 2005; 146: 45-53².

Objetivo: investigar el efecto de dos dosis diferentes de HC en la talla final y en la velocidad de crecimiento en los dos primeros años de tratamiento en niños con TBI con un índice de desviación estándar medio (Standard deviation score* [SDS] ) de -3,2.

Diseño: estudio aleatorio abierto.

Emplazamiento: estudio multicéntrico en 10 países europeos (incluido España).

Población de estudio: se incluyeron 239 niños diagnosticados de TBI. Se excluyeron los niños con enfermedades orgánicas, óseas, crónicas o síndromes dismórficos. Se incluyeron 33 niños con crecimiento intrauterino retardado (CIR) y 4 con el síndrome de Russell-Silver.

Intervención: se hicieron tres grupos para recibir tratamiento con distintas dosis de HC administradas por vía subcutánea 6 días a la semana (s). 1) 0,24mg/kg/s (n=78) , 2) 0,24mg/kg/s el primer año y 0,37 mg/kg/s después (n = 78) , 3) 0,37 mg/kg/s (n=83).

Medición del resultado: se midió la velocidad de crecimiento (VC) durante 2 años (n= 209) y la talla final en aquellos pacientes que completaron el estudio hasta alcanzar dicha talla.

Resultados principales: de los 239 pacientes que comenzaron el estudio, 209 completaron la fase inicial (VC durante 2 años) y 50 se siguieron hasta alcanzar la talla final. Los abandonos del tratamiento fueron por decisión del paciente, investigador o patrocinador (134 en total). Los grupos de tratamiento al inicio fueron similares, excepto en que la talla de los que recibieron la dosis más alta fue mayor.

A los 2 años, la VC en los que recibieron 0,37 mg/kg/s, fue significativamente mayor que en los que recibieron 0,24 mg/kg/s o 0,24 -0,37 mg/kg/s con una ganancia media de 3,5 cm (0,54 +/-0,15 SDS). Respecto a la talla final, después de una media de tratamiento de 6,5 años y con una edad media de medición de 18 años, la talla fue mayor en el grupo de mayor dosis [ 3,6 cm (0,57+/- 0,25 SDS)]. Ante el elevado número de pérdidas se realiza un análisis por intención de tratar de todos los pacientes teniendo en cuenta la última talla observada y no la talla final. En este grupo la ganancia es de 2,8 cm.
No hubo diferencias en cuanto a la aceleración de la edad ósea ni el comienzo y la evolución de la pubertad. Alcanzaron la talla dentro de -2 a + 2 DS el 71% de los que recibieron la dosis de 24 mg/kg/s y el 91% de los que recibieron 0,37 mg/kg/s. En 3 pacientes hubo efectos secundarios graves en posible relación con el tratamiento (epifisiolisis de la cabeza femoral, alteración de la tolerancia a la glucosa y tumor intrabdominal de células pequeñas).

Conclusión: con tratamiento con HC a dosis de 0,37 mg/kg/s la mayoría de los niños con TBI alcanzaran una talla adulta en el rango de la normalidad.

Conflicto de intereses: de los 11 autores, cinco son empleados y accionistas de Eli Lilly and Company, uno es un consultor y accionista. Los miembros restantes son investigadores principales del estudio.

Fuente de financiación: financiado por Eli Lilly and Company.

*SDS (standard deviaton score) o valor Z: permite conocer el múltiplo o fracción de desviaciones estándar que un individuo se separa de la media.

Estudio: van Gol SA, Kamp GA, Visser-van Balen H, Mul D, Waelkens JJ, Jansen M et al. Final height outcome after three years of growth hormone and gonadotropin-releasing hormone agonist treatment in short adolescents with relatively early puberty. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92; 1402-8³.

Objetivo: evaluar la talla final y los efectos secundarios del tratamiento combinado con HC y agonistas LHRH (LHRHa) en adolescentes con TBI o pequeños para la edad gestacional (PEG).

Diseño: ensayo clínico aleatorizado procedentes un estudio multicéntrico realizado entre 1993-1996.

Emplazamiento: 4 hospitales de 4 ciudades holandesas.

Población de estudio: se incluyeron 40 adolescentes con talla baja. Los criterios de inclusión fueron: edad cronológica y ósea menor de 12 años en chicas y 13 en chicos; estadio puberal G2-3 en chicos o T2-3 en chicas. Talla menor de -2 SDS de las referencias holandesas, o entre -1 y -2 SDS con predicción de talla adulta (PTA) menor de -2 SDS según el método de Bayley and Pinneau.

Intervención: se distribuyeron de forma aleatoria para recibir tratamiento combinado, con HC y LHRHa, o ningún tratamiento durante un periodo de 3 años. La distribución aleatoria a cada grupo se realizó de forma separada en los niños con PEG y TBI. La HC se administró a dosis de 0,05 mg/kg/dia (0,35 mg/kg/s) y la LHRHa como preparado depot, a dosis de 3,75 mg mensual.

Medición del resultado: se midió la talla final cuando la edad cronológica era igual o mayor de 18 años en chicas y 19 en chicos. Se analizan los posibles efectos adversos en la densidad mineral ósea (DMO), en la densidad mineral ósea aparente (DMOA) y en el índice de masa corporal (IMC).

Resultados principales: terminaron el estudio 32 pacientes (80%). Los grupos fueron similares aunque en el grupo de tratamiento (GT) la predicción de la talla adulta y la talla diana fueron unos tres cm menos que en el grupo control (GC). A los tres años de tratamiento hay una ganancia significativa de 9,3 cm en la talla adulta prevista en el GT comparado con 1,2 cm en el GC. Durante el seguimiento, se pierde un 50% de la ganancia de talla prevista tras la retirada del tratamiento, resultando una ganancia media de 4,9 cm en el GT en comparación con el GC. La ganancia de talla (talla final-predicción de talla al inicio) fue de 4,4 cm (4,9)** en el grupo tratado y de -0,5 cm (6,4) en el grupo control. Tuvieron una talla final más alta de la prevista 76% de los niños tratados y 60% de los controles.

La ganancia de talla fue similar en ambos sexos. Las niñas tratadas tuvieron una talla final más cercana a la talla diana que las no tratadas, mientras que no hubo diferencias en los chicos. La densitometría se realizó en 21 pacientes (69%). No hubo diferencias aparentes en la columna lumbar y cadera entre los dos grupos. En el grupo de los varones, en los 6 tratados, la DMO fue menor que en los 2 controles [-2,5 (1)** SDS frente a -1,1 SDS (0,3)].

Conclusión: el tratamiento con HC y con LHRHa produce una modesta ganancia de talla y tiene posibles efectos secundarios en el pico de mineralización ósea en varones, por lo que su utilización no se puede recomendar de forma rutinaria en los niños con TBI o PEG.

Conflicto de intereses: un autor fue remunerado por sus conferencias por Novo Nordisk y Pfizer. Otro por Pfizer, Lilly y Pisen.

Fuente de financiación: Ferring, Pfizer y una beca ZonMW (Netherland Organization for Health Research and Development).

**los números entre paréntesis son las desviaciones estándar de la media.

Validez o rigor científico: el estudio de Wit y col.² es abierto, por lo que los investigadores y los pacientes conocen el tratamiento que reciben. Aunque enmascarar la intervención en los pacientes no parece posible, el que los investigadores la conozcan puede influir en las mediciones y en el análisis de los datos. Es un ECA de poca calidad (escala de Jadad 2). Aunque los diferentes grupos fueron iguales al comienzo, en el de 0,37 mg/kg/s la talla fue mayor (-3,04 DS frente -3,37, p = 0,009). Al no existir comparación con un grupo control no se puede extrapolar la ganancia que se hubiese producido sin tratamiento. El estudio no describe la distribución de los pacientes con CIR (n= 33), ni si los grupos se trataron de igual forma durante el seguimiento. Además la población incluida, con valores en -3,2 DS, representa las tallas extremas (el 0,1% de la población) con una talla media basal inferior a los otros dos estudios valorados. Por todo lo descrito, los resultados hay que interpretarlos con precaución. Además existe un elevado número de pérdidas para medir la talla final.
La revisión de la Cochrane¹ se realizó sobre un tema concreto, consultó todas las fuentes que podrían aportar información, y seleccionó las publicaciones que reunían los criterios claramente definidos. Tan solo dos estudios fueron de calidad moderada, sin detalles sobre el cegamiento, método de asignación al azar utilizado, ni sobre las pérdidas producidas. Se describieron las dosis empleadas sin analizar los efectos en relación a las diferentes dosis, ya que no se pudieron realizar análisis por subgrupos. Los resultados reflejan lo publicado hasta el momento de la revisión.
El estudio de van Gol y col.³ no describe el método de aleatorización empleado, ni si hubo cegamiento (escala de Jadad 2). Otras limitaciones son el pequeño tamaño muestral, y unas pérdidas del 20% sin realizar análisis por intención de tratar, por lo que no se puede saber el efecto que estas pérdidas tuvieron en los resultados finales. La ganancia media de 4,9 cm en comparación con los controles es escasa. Aunque el número de densitometrías es pequeño, la disminución de la densidad ósea en varones plantea dudas en cuanto a la inocuidad del tratamiento.

Interés o pertinencia clínica: en la revisión realizada¹ el tratamiento de los niños con TBI produce un aumento de la talla final frente a la predicción inicial, de entre 3 y 7 cm. Sin embargo las tallas alcanzadas continúan siendo más bajas que las de la población del mismo sexo y edad.
Los resultados obtenidos parecen estar en relación con la edad de inicio del tratamiento, el déficit de talla y la dosis empleada. Al administrar una dosis más elevada (hasta 0,37 mg/kg/s) se incrementa la talla final 3,6 cm respecto a la dosis de 0,24, estando los resultados del estudio afectados por varias limitaciones². Además la población incluida era de -3,2 SDS, muy por debajo del p3 (-2 SDS), con niños muy pequeños incluyendo los PEG.
La dosis aprobada por la FDA para el tratamiento de la TBI (0,37 mg/kg/s) es superior a la recomendada en el déficit de GH (0,17-0,24 mg/kg/s)¹⁰, y similar a la dosis en niños con otras patologías (0,33mg/kg/s en niños con CIR)⁵ ya que se piensa que los niños sin déficit de HC pueden tener algún trastorno de la sensibilidad a la misma. Aunque en algunos estudios¹¹ se han empleado dosis más altas (0,7mg/kg/s), parece que por encima de 0,5 mg/kg/s se produce una aceleración de la edad ósea y un adelanto de la pubertad, lo que puede conllevar una menor ganancia de la estatura final¹².
Aunque el tratamiento con GH se considera seguro⁴, las dosis empleadas cada vez más altas, en relación a un efecto dosis-respuesta, necesitan una vigilancia continuada. Los posibles efectos secundarios considerados a largo plazo incluyen el aumento de la formación de tumores. En la actualidad los informes sugieren que no están aumentados en niños que no tienen otro factor de riesgo. Sin embargo los estudios realizados son con dosis menores que las aprobadas por la FDA, y adolecen de defectos en su diseño que pueden conducir a subestimar los efectos del tratamiento a largo plazo con HC⁷. Dada la edad de los pacientes y la posibilidad de efectos diferidos, se necesitan estudios continuados. El riesgo de eventos negativos graves debe ser considerado inaceptable: si los datos del estudio sugieren que el riesgo de tumores asociados al tratamiento con HC en la TBI es del 0,45-3,24, el riesgo descrito puede ser tan bajo como 0,45 veces pero tan alto como 3,24 veces el de la población general¹³.
En cuanto a la mejora de la calidad de vida y de la adaptación psicosocial, la revisión corrobora lo descrito en otros estudios, sin que se haya demostrado que el tratamiento con HC produce mejorías en los niños tratados^14-16 .
Además hay que tener en cuenta el elevado coste. Según los datos de Comité Asesor de HC el gasto medio anual fue de 15.000 euros/año/paciente¹⁷. El coste por mg es de aproximadamente 30 euros, y la cantidad a administrar aumenta con la edad y el peso. La ganancia de altura en niños con TBI se estima en 1 cm por año de tratamiento, con una duración media de 5 años. A esto habría que añadir el gasto derivado de pruebas analíticas y radiológicas, así como las revisiones periódicas⁸.
En cuanto a la asociación con otros tratamientos, los análogos de la LHRH se han venido utilizando para retrasar la pubertad y mejorar el pronóstico de talla asociado a la HC¹⁸. Estos tratamientos son controvertidos y no han sido aprobados. Su utilización fuera de la pubertad precoz produce una pequeña ganancia de la talla si se utiliza durante un tiempo prolongado, no estando demostrada la ausencia de efectos secundarios¹⁹.

Aplicabilidad en la práctica clínica: a la vista de la ganancia estatural descrita, la duración del tratamiento, las inyecciones diarias, el coste y los posibles efectos secundarios, en un niño con TBI, con pronóstico de talla menor del percentil 3 (-2DS), el tratamiento con HC no estaría indicado²⁰. El médico debe informar al niño y a la familia de la evidencia disponible, para que puedan decidir. Es importante valorar la situación psicológica y ofrecerle ayuda para aumentar su autoestima y que se plantee unas expectativas realistas, apoyándole para que se desarrolle de la mejor manera, y que se adapte a su estatura²¹.
Hay que tener en cuenta que el número de niños potencialmente incluidos en la definición de TBI puede variar según las gráficas de talla empleadas. En España, si empleamos la gráficas de Hernández (fundación Orbegozo)²², los valores de la talla final varían según se emplee el estudio longitudinal (p3 160,03 cm en chicos y 146,04 cm en chicas), o transversal (p3 165,56 cm en chicos, 152,23 cm en chicas). Si usamos las de la OMS²³ el p3 sería de 162,8 cm en chicos y 150,9 cm en chicas y para los suecos el p3 estaría en 168 cm y 158 cm respectivamente. Es decir el percentil 3 incluye 3% de niños que son pequeños por factores genéticos, sociales, raciales y nutricionales, pero por lo demás normales.
Se podría valorar el tratamiento con HC en las tallas más bajas con peor pronóstico de talla, incluidas en -3DS (143,5 cm en chicas, 154,6 cm en chicos). La decisión debe ser tomada por los padres y el niño junto con el endocrino y el pediatra, con un seguimiento continuado, pues incluso en niños con déficit de HC el cumplimiento terapéutico puede ser bajo⁶.
Por último tener en cuenta que en España, en cuyo censo de 2007 hay 4.210.000 niños entre 4 a 14 años, unos 126.300 estarán por debajo del percentil 3, y 42.100 del percentil 1. Algunos autores han estimado que entre el 5%²⁴ y el 9%²⁵ de los niños que se encuentran por debajo del tercer percentil, no alcanzarían la talla adulta superior a 2 DS (un 0,2%, unos 8.000 niños en nuestro país) y en estos se podría plantear la posibilidad de tratamiento.

Sánchez-Andrade R, González Rodríguez MP. ¿Hay que tratar a los niños con talla baja idiopática con hormona de crecimiento? Evid Pediatr. 2008;4:27

1. Bryant J, Baxter L, Cave CB, Milne R. Hormona de crecimiento recombinante para la talla baja idiopatica en niños y adolescentes (Revisión Cochrane traducida.) En : La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 1. Oxford: Update Sofware Ltd. Disponible en : http://www.update-software.com (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 1. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd). Fecha de modificación más reciente: 23 mayo de 2007.
2. Wit JM, Rekers-Mombarg LTM, Cutler GB, Crowe B, Beck TJ, Roberts K et al. Growth hormon (GH) treatment to final height in children with idiopathic short stature: evidence for a dose effect. J Pediatr 2005;146:45-53.
3. van Gol SA, Kamp GA, Visser-van Balen H, Mul D, Waelkens JJ, Jansen M et al. Final height outcome after three years of growth hormone and gonadotropin-releasing hormone agonist treatment in short adolescents with relatively early puberty. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92;1402-8.
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