Inmunoglobulinas asociadas o no a corticoides en el síndrome inflamatorio multisistémico asociado a SARS-CoV-2: necesitamos más evidencia

Escenario clínico

Ingresa un varón de 10 años, con fiebre de 5 días de evolución, dolor abdominal y vómitos. Asocia conjuntivitis, exantema macular en miembros inferiores, presión arterial baja y taquicardia. Pasó una infección COVID-19 asintomática confirmada con una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) hace 3 semanas. Análisis con elevación de procalcitonina, proteína C reactiva, interleucina 6, ferritina, NT-proBNP y dímeros D. La ecocardiografía muestra disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda con coronarias normales. La serología SARS-CoV-2 es positiva para IgG, siendo la PCR de SARS-CoV-2 en frotis nasofaríngeo negativa. El paciente cumple criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico asociado a SARS-CoV-2 (SIM-PedS). Como es el primer caso que se presenta en el hospital, se revisa su tratamiento inicial en el Consenso Nacional sobre SIM-PedS¹, donde se enumeran los tratamientos que han mostrado eficacia: inmunoglobulina intravenosa (IGIV) y corticosteroides, pero sin definir cuál es la mejor estrategia: en monoterapia o combinados. Se decide revisar la bibliografía buscando la mejor evidencia sobre el tratamiento inicial en previsión de que ingresen más casos.

Pregunta clínica estructurada (PICO)

¿En la población pediátrica con diagnóstico de SIMS-PedS, el tratamiento inicial con IGIV asociado a corticosteroides comparado con monoterapia con cualquiera de los dos mejora el curso clínico durante el ingreso?

Búsqueda y evaluación de la evidencia

Fecha de formulación: 17 de septiembre de 2021.

Para esta revisión, buscamos estudios de cohortes o ensayos clínicos que hayan evaluado la evolución de pacientes pediátricos con SIM-PedS tratados con inmunoglobulinas asociadas o no a corticoides.

Realizamos una búsqueda por dos revisores independientes en las siguientes bases de datos: PubMed, Embase y Cochrane Register of Controlled Trials (CENTRAL). También se exploró la base de datos de prepublicaciones medRxiv.

En Pubmed los términos de búsqueda fueron: ("Immunoglobulins"[Mesh] OR "Immunoglobulins" OR "intravenous immune globulin" OR "IVIG") AND ("Steroids"[Mesh] OR "Steroids" OR "glucocorticoids") AND ("pediatric multisystem inflammatory disease, COVID-19 related" [Supplementary Concept] OR ("multisystem inflammatory" AND "COVID-19") OR "multisystem inflammatory syndrome") AND Child. En otras bases de datos se emplearon estrategias adaptadas de esta.

Dos autores examinaron títulos y resúmenes y consensuaron la selección de artículos. Los artículos seleccionados fueron examinados a texto completo.

Elaboramos tablas resumen de evidencia con los datos extraídos de los trabajos revisados (tabla 1). Evaluamos la calidad de la evidencia siguiendo la metodología GRADE, valorando el riesgo de sesgos de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con la herramienta Risk of Bias (RoB-2) de la Colaboración Cochrane y ROBINS-I para los estudios de cohortes.

Tabla 1. Descripción de los estudios incluidos en esta revisión. Mostrar/ocultar

Consideramos medidas principales de efecto la disfunción ventricular izquierda y la necesidad de soporte inotrópico. Se consideraron medidas secundarias la necesidad de ventilación mecánica, el shock, la muerte, la persistencia de la fiebre y la necesidad de escalada terapéutica. La muerte se consideró medida secundaria por su baja frecuencia, la persistencia de la fiebre por su relación directa con el tratamiento esteroideo y la necesidad de escalada terapéutica por constituir los corticoides uno de los tratamientos más frecuentemente usados como rescate.

Para las medidas principales de efecto estimamos riesgos ponderados a partir de los logaritmos de los riesgos relativos ajustados (RRa) de cada estudio y sus intervalos de confianza, usando modelos de efectos aleatorios con RevMan 5.4. Los RRa de los estudios que dieron los resultados como odds ratios ajustadas (ORa) se estimaron a partir de los ORa y los riesgos basales del grupo con solo IGIV. La heterogeneidad se estimó calculando el I². Se planificó explorar sesgos de publicación si se disponía de 5 o más estudios.

Resultados

Se encontraron 125 referencias, excluidos los duplicados. Dos autores examinaron títulos y resúmenes, seleccionando por consenso 4 artículos que fueron examinados a texto completo^2-5. Tres estudios cumplieron los criterios de inclusión, los tres eran cohortes retrospectivas. Una serie de casos de pacientes atendidos en unidades de cuidados intensivos británicas fue descartada por incluir muy pocos casos sin tratamiento combinado y centrar el análisis en marcadores inflamatorios⁵. En la tabla 1 se presentan las características de los estudios.

Un estudio recogía casos de Francia² y otro de EE. UU.³. El tercero agrupaba casos de 32 países de todos los continentes excepto Oceanía⁴. Se reclutaron casos desde marzo de 2020 hasta febrero de 2021, con solapamiento de periodos entre estudios. Para la recogida de datos se emplearon bases de datos electrónicas, en las que los colaboradores incluyeron casos que cumplían los criterios de la OMS⁶, en la serie francesa, o de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC)⁷, en la norteamericana; el estudio multinacional³ aceptaba cualquier SIM-PedS, aunque presentaba análisis diferenciados de los casos con criterios OMS.

Las medidas de efecto principales fueron diferentes: persistencia de la fiebre en el trabajo de Ouldali et al.², disfunción ventricular izquierda o shock que requiere vasopresores en el de Son et al.³ y necesidad de soporte inotrópico o ventilación mecánica o muerte y mejoría en una escala de gravedad en el de McArdle et al.⁴. Todos ellos aportaban análisis de otras medidas secundarias, entre las que se incluían la disfunción ventricular izquierda y la necesidad de soporte inotrópico, por separado.

En los tres estudios se emplearon técnicas de ajuste de riesgo mediante propensity score, asumiendo que el tratamiento combinado con IGIV + corticoides había sido empleado en pacientes más graves. En uno de los estudios se realizó además ajuste mediante análisis de probabilidad inversa. Estos análisis tratan de obtener cohortes equilibradas por cofactores de riesgo, que incluían la presencia de disfunción cardiaca basal en todos ellos menos en el estudio de Son et al. La descripción de gravedad de las cohortes originales era desfavorable para los tratados con IGIV + corticoides. El emparejamiento de cohortes penalizó las cohortes con monoterapia, con asignación de más casos potencialmente graves de los existentes en las cohortes originales.

En la tabla 2 se presenta la valoración del riesgo de sesgos de los estudios. El riesgo de sesgos es serio, fundamentalmente por dudas en el control de factores de confusión y por desviación de las intervenciones. Aunque en los tres estudios se han realizado ajustes de potenciales factores de confusión, estos no permiten descartar la existencia de confusión por covariables no consideradas. Tampoco podemos descartar un fenómeno de sobreajuste producido por el control de cofactores asociados a la opción terapéutica elegida en cada paciente. En el estudio de Son et al.³ no pudieron ajustar por disfunción ventricular basal, por no disponer de ecocardiografía al inicio del tratamiento. La desviación de las intervenciones ha sido muy común fundamentalmente por la adición de corticoides al grupo con solo IGIV, aunque esta desviación no afecta a la medida principal del estudio de Ouldali et al.² (implicaría fracaso de tratamiento), pero sí a otras medidas que hemos considerado para esta revisión. En general, estos estudios no pueden sustituir la evidencia de un estudio experimental.

Tabla 2. Valoración de sesgos de estudios no aleatorizados (ROBINS-I). Mostrar/ocultar

Considerando las medidas de efecto principales de los estudios, dos de ellos ofrecen resultados favorables para la combinación IGIV + corticoides, con una reducción de cuatro veces de la persistencia de fiebre² y de casi la mitad del riesgo de disfunción cardiaca³. El tercer estudio⁴ no muestra diferencias entre la combinación y solo IGIV ni para el conjunto de los casos, ni para los que cumplían criterios OMS. En este estudio, el subgrupo con criterios OMS tratado con solo corticoides presentó 3 veces menos necesidad de soporte inotrópico o ventilación mecánica o muerte que el subgrupo con solo IGIV, con un número necesario a tratar (NNT) de 6, aunque la estimación es imprecisa (intervalo de confianza del 95% [IC 95]: 4 a 31) por escaso tamaño muestral.

En las figuras 1 y 2 se presentan las estimaciones agrupadas de los tres estudios para las medidas de efecto consideradas en esta revisión: necesidad de soporte inotrópico y disfunción ventricular izquierda. Los riesgos basales (riesgo en el grupo con IGIV solo) son heterogéneos oscilando entre 8,5 y 35% para disfunción ventricular y entre 22,9 y 34% para necesidad de soporte inotrópico; el estudio con menor riesgo basal es el de McArdle et al.⁴. No hay diferencias de riesgos significativas entre las dos opciones terapéuticas en ninguna de las dos medidas, aunque la tendencia es a favor del tratamiento combinado. Es posible que la combinación de las dos medidas de efecto pudiera ofrecer resultados significativos, pero solo algún estudio ofrece datos para su estimación.

Figura 1. Metanálisis de necesidad de soporte inotrópico. Mostrar/ocultar

Figura 2. Metanálisis de disfunción ventricular izquierda. Mostrar/ocultar

En la tabla 3 se presenta la valoración GRADE de la evidencia. Las medidas de efecto son críticas, pero la calidad de la evidencia en muy baja por el diseño de los estudios, la existencia de sesgos, inconsistencia e imprecisión.

Tabla 3. Valoración GRADE. Mostrar/ocultar

Comentario

Si tenemos en cuenta las limitaciones metodológicas de los estudios disponibles y las dudas sobre las estimaciones de efecto para las medidas principales, no tenemos información suficiente para establecer preferencias por alguna de las dos pautas. Los beneficios del tratamiento con IGIV+corticoides observados en los estudios de Ouldali et al.¹ y Son et al.² para persistencia de fiebre y disfunción ventricular izquierda o shock, respectivamente, contrastan con la ausencia de efecto del estudio de McArdle de 2021³ para la medida combinada de necesidad de soporte inotrópico, ventilación mecánica o muerte. Nuestras estimaciones ponderadas no ofrecen diferencias significativas. Si prescindimos de estas y tenemos en cuenta los resultados individuales, el estudio con la medida de efecto de mayor importancia clínica es el de McArdle³, que no sugiere diferencias entre las opciones comparadas. La reducción de riesgo con monoterapia con corticoides frente a solo IGIV, observada en este último estudio, resulta muy imprecisa por escaso tamaño muestral.

Aunque se ha aducido que no resultaría ético someter a estudio experimental las opciones observadas, las dudas existentes parecen sugerir lo contrario, siempre que en el diseño del estudio la elección inicial de tratamiento permita el rescate precoz en función de la evolución.

Resolución del escenario

En nuestro paciente se decide iniciar tratamiento con IGIV a dosis estándar 2 g/kg, puesto que no hemos encontrado suficiente evidencia para pensar que un tratamiento combinado con IGIV y corticosteroides mejore el pronóstico a corto plazo. Sin embargo, indicamos una vigilancia estricta durante las primeras 48 horas, puesto que un empeoramiento clínico permitiría asociar tratamiento de rescate con corticosteroides, probablemente con los mismos resultados que si los hubiéramos asociado al inicio. En un escenario con restricciones hospitalarias para el empleo de IGIV por desabastecimiento se podría indicar inicio de monoterapia con corticosteroides en vez de IGIV, en base al beneficio observado en un estudio⁴, recurriendo al tratamiento combinado si existe empeoramiento.

Bibliografía

1. García-Salido A, Antón J, Martínez-Pajares JD, Giralt García G, Gómez Cortés B, Tagarro A, et al. Documento español de consenso sobre diagnóstico, estabilización y tratamiento del síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico vinculado a SARS-CoV-2 (SIM-PedS). An Pediatr (Barc). 2021;94:116.e1-116.e11.
2. Oudali N, Toubiana J, Antona D, Javouhey E, Madhi F, Lorrot M, et al. Association of intavenous immunoglobulins plus methylprednisolone vs immunoglobulins alone with coure of fever in Multisystem Inflammatory Syndrome un children. JAMA. 2021;325:855-64.
3. Son MBF, Murray N, Friedman K, Young CC, Newhams MM, Feldstein LR, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in children-Initial therapy and outcomes. N Engl J Med. 2021;385:23-34.
4. McArdle AJ, Vito O, Patel H, Seaby EG, Shah P, Wilson C, et al. Treatment of Multisystem Inflammatory Syndrome in children. N Engl J Med. 2021;385:11-22.
5. Davies P, Lillie J, Prayle A, Evans C, Griffiths B, du Pré P, et al. Association Between Treatments and Short-Term Biochemical Improvements and Clinical Outcomes in Post-Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 Inflammatory Syndrome. Pediatr Crit Care Med. 2021;22:e285-e293.
6. World Health Organization. Multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents temporally related to COVID-19. En: World Health Organization [en línea] [consultado el 23/11/2021]. Disponible en: www.who.int/news-room/commentaries/detail/multisystem-inflammatory-syndrome-in-children-and-adolescents-with-covid-19
7. Centers for Disease Control and Prevention. Multisystem inflammatory síndrome in children (MIS-C) associated with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Emergency preparedness and response: HAN00432. 2020. En: Centers for Disease Control and Prevention [en línea] [consultado el 23/11/2021]. Disponible en: https://emergency.cdc.gov/han/2020/han00432.asp

Oltra Benavent M, Ochoa Sangrador C. Inmunoglobulinas asociadas o no a corticoides en el síndrome inflamatorio multisistémico asociado a SARS-CoV-2: necesitamos más evidencia. Evid Pediatr. 2021;17:48.