La profilaxis frente al virus respiratorio sincitial con anticuerpos monoclonales (palivizumab) en cardiopatías congénitas: revisión sistemática de la eficacia, efectividad, eficiencia y seguridad

Introducción

La bronquiolitis viral es la infección de las vías respiratorias bajas más frecuente en los lactantes, cuyo agente etiológico principal es el virus respiratorio sincitial (VRS). La gravedad de la bronquiolitis¹ y la mortalidad² se encuentran relacionadas con la presencia de factores de riesgo (prematuros con o sin enfermedad pulmonar crónica, cardiópatas y/o inmunodeficientes).

Aunque es un motivo habitual de consulta médica e ingreso hospitalario, existe un escaso consenso y una gran controversia acerca del manejo terapéutico (utilidad de broncodilatadores beta-2 agonistas, adrenalina nebulizada, corticoides, ribavirina, etc)^3,8 y diagnóstico (investigación del virus, hemograma, pulsioximetría, radiografía de tórax, etc)^4,9. Sin embargo, las controversias sobre las medidas preventivas han sido menos valoradas, lo cual resulta algo paradójico dado que no se dispone de vacuna frente al VRS y las posibilidades de prevención pasan por la inmunoprofilaxis pasiva (bien con inmunoglobulina policlonal hiperinmune - Respigam^R - o bien con palivizumab - Synagis^R -) que, por su elevado coste, se debería indicar de forma muy selectiva a población de alto riesgo^10-12, que es donde se detecta una tasa de ingreso más alta y la gravedad de la enfermedad (estimada por el porcentaje de ingresos en cuidados intensivos, la necesidad de ventilación mecánica, duración de la oxigenoterapia y tiempo de estancia) es mayor que para el resto de ingresados¹. Pero, globalmente, la mayor parte de las bronquiolitis son leves y se manejan ambulatoriamente, y sólo un pequeño porcentaje (variable entre las series publicadas) precisarán ingreso. Un problema asociado es que no existe consenso respecto a los criterios de ingreso de los lactantes con bronquiolitis y se detecta importante variabilidad en la práctica clínica, así como que la mayoría de los lactantes hospitalizados por bronquiolitis VRS no pertenecen a un grupo de alto riesgo y no se beneficiarían de las pautas recomendadas de inmunoprofilaxis pasiva¹³.

La inmunoprofilaxis pasiva más utilizada frente a la bronquiolitis es el palivizumab (anticuerpos antiglucoproteína F monoclonales murinos humanizados frente al VRS) que, al ser un fármaco biotecnológico de elevado coste, plantea siempre retos al médico (en términos de eficacia, seguridad y efectividad), al paciente (en términos de satisfacción y aceptabilidad) y al gestor (en términos de eficiencia, accesibilidad y equidad)^14-16. En este sentido, el palivizumab ha sido valorado principalmente en el grupo de riesgo de la prematuridad (con o sin enfermedad pulmonar crónica asociada), y menos en otros grupos de riesgo.

Tras la publicación del IMpact-RSV Study Group en 1998¹⁷ -único ensayo clínico aleatorizado (ECA) realizado hasta la fecha sobre la eficacia del palivizumab en la prevención del ingreso por bronquiolitis VRS(+) en prematuros-, se han derivado distintos estudios observacionales que comparan sus resultados con el IMpact Study, como los obtenidos por el Palivizumab Outcomes Study Group¹⁸, así como en estudios realizados en Francia^19,20, Reino Unido²¹, Canadá²², Nueva Zelanda²³, Suecia²⁴, Finlandia¹² y España²⁵, entre otros. Estos estudios muestran las diferencias existentes entre la eficacia del ECA y la menor efectividad descrita en la mayoría de los estudios observacionales, así como la gran importancia que en estos resultados tiene el diferente riesgo basal de hospitalización por infección VRS descrito en cada estudio (que varía ampliamente en las series, entre un 3% y un 45%). También ha proliferado la publicación de estudios económicos en diferentes países, la mayoría modelos teóricos, con el objetivo de analizar mejor su eficiencia^26-37 y en la mayoría se ha estimado que el tratamiento presenta un alto coste por episodio prevenido: unos autores han realizado cálculos más benévolos que otros, pero todos concluyen que el tratamiento es caro y por eso debe restringirse a los grupos de mayor riesgo (en los que el cálculo es menos desfavorable), principalmente en el subgrupo de prematuros ≤ 28 semanas y/o con enfermedad pulmonar crónica que precisen tratamiento en el momento del alta hospitalaria.

Cabe destacar el estudio de Kamal-Bahl et al³¹, una interesante revisión sistemática de los distintos estudios económicos publicados sobre la inmunoprofilaxis (palivizumab y/o IgIV-VRS) frente al VRS, en el que se confirma que aquellos estudios financiados por la industria farmacéutica presentan siempre mejores resultados coste-efectividad que los realizados de forma independiente; estas conclusiones, sin duda, son un hecho repetidamente contrastado en la literatura³⁸. Ante este panorama, estudios que revisan sistemáticamente la evidencia científica sobre el uso preventivo del palivizumab en prematuros llegan a plantearse la cuestión: “is it worth it?”³⁹.

Recientemente también ha empezado a utilizarse el palivizumab como inmunoprofilaxis en lactantes con cardiopatías congénitas (CC), dado que la bronquiolitis puede comprometer el curso clínico de estos pacientes previo a su corrección quirúrgica o tras ésta, en el caso de pacientes a los que únicamente se haya realizado cirugía paliativa o que presenten lesiones residuales importantes tras la corrección quirúrgica⁴⁰. El impacto de la infección VRS en pacientes con CC ha sido estudiado por diversos autores: el primer informe que abordó este tema⁴¹, en 1982, cifraba la mortalidad en un 37% y el ingreso en cuidados intensivos en un 63%, si bien estudios posteriores realizados en los últimos años^42-45 ofrecen cifras más moderadas, con una mortalidad que oscila entre 1,7 y 3,4% e ingreso en cuidados intensivos entre 25 y 33% (con peores resultados en los pacientes con hipertensión pulmonar y en el pre y/o postoperatorio inmediato a la cirugía cardiaca). Globalmente, la mortalidad en lactantes por infección VRS sin otros factores de riesgo es de aproximadamente un 1%^2,46, frente a un 2-3% en el caso de lactantes con cardiopatías congénitas^2,43,47.

La utilidad del palivizumab en este nuevo grupo de riesgo (CC) frente a la infección por VRS, se ha puesto de mayor relieve ante la publicación del estudio de Feltes et al en 2003⁴⁸ - único ECA realizado hasta la fecha sobre la eficacia del palivizumab en la prevención del ingreso por bronquiolitis de lactantes con CC -, y de las posteriores recomendaciones de uso de las distintas sociedades científicas: de EE.UU⁴⁹, Canadá⁵⁰, Gran Bretaña⁵¹, Francia⁵², Suiza⁵³, Japón⁵⁴ o España⁵⁵, entre otros.

El objetivo de nuestro artículo es realizar una revisión sistematizada y crítica de la literatura sobre de la inmunoprofilaxis pasiva frente al VRS en CC, planteando la siguiente pregunta clínica estructurada: ¿la profilaxis con anticuerpos monoclonales (palivizumab) frente al VRS en lactantes con CC es eficaz, efectiva, eficiente y/o segura? La eficacia, efectividad, eficiencia y seguridad son componentes fundamentales de la práctica clínica apropiada en la evaluación de nuevas tecnologías sanitarias; por tanto, otra forma de establecer la pregunta es: ¿la profilaxis con anticuerpos monoclonales (palivizumab) frente al VRS en lactantes con CC permite una práctica clínica apropiada?

Material y métodos

Revisión sistemática y estructurada de las fuentes bibliográficas de información primaria y secundaria, con fecha de búsqueda hasta enero de 2007. Como fuentes de información primaria se revisaron las principales bases de datos bibliográficas internacional (PubMed) y nacional (Índice Médico Español). Como fuentes de información secundaria se revisaron las distintas bases de datos de la Cochrane Library (Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness, NHS Economic Evalutation Database, Health Technology Assessment Database, Cochrane Central Register of Controlled Trials), los principales centros de almacenamiento de guías de práctica clínica internacionales (National Guideline Clearinghouse y CMA Infobase Clinical Practice Guidelines) y nacionales (GuiaSalud) y el principal centro de almacenamiento de agencias de evaluación de tecnologías sanitarias (International Network of Agencies for Health Technology Assessment).

Utilizamos como palabras clave de búsqueda los términos “RSV”, “respiratory syncytial virus”, “bronchiolitis”, “palivizumab”, “Synagis”, “Medi-493”, y se combinaron con términos booleanos con el término MeSH “heart defects, congenital”, sin limitadores de tiempo ni idioma. Con ello pretendemos realizar una búsqueda con alta sensibilidad (muchos artículos, algunos no pertinentes, pero con escasa pérdida de artículos relevantes). Para hacer más específica la búsqueda consideramos, posteriormente, sólo los documentos científicos pertinentes relacionados con la edad pediátrica y valoramos el tipo de estudio del que se obtienen los distintos componentes de la pregunta clínica: la eficacia se valora a partir de las mejores pruebas en intervenciones terapéuticas (“clinical trials”, “randomised controlled trials”, “systematic reviews”, “meta-analysis”, “practice guidelines”), la efectividad principalmente de árboles de decisión e investigación en resultados de salud (“decision trees”, “outcome assessment”), la eficiencia principalmente con los estudios de evaluación económica (“costs”, “cost effectiveness”, “cost benefit analysis”, “health care costs”, “economic analysis”), y la seguridad de los estudios en fase III (evaluación terapéutica del ensayo clínico) y fase IV (vigilancia postcomercialización). Los términos de búsqueda se combinaron de diferente manera, dependiendo de la base de datos analizada.

Las publicaciones relevantes objeto de la presente revisión se identificaron a partir del titulo y resumen y, posteriormente, se obtuvo el texto completo de todos los artículos incluidos en el estudio. Se revisaron las citas bibliográficas de los estudios incluidos, en busca de trabajos adicionales relevantes.

Resultados

Estructuramos el análisis de este apartado en los cuatro componentes considerados en la pregunta clínica estructurada objetivo de nuestro artículo: eficacia, efectividad, eficiencia y seguridad.

a) Eficacia

La eficacia de un fármaco se refiere a la magnitud en la que un fármaco mejora unos resultados en condiciones ideales, típicamente las que proporciona un ECA. Respecto a la inmunoprofilaxis pasiva frente al VRS en niños con CC hemos detectado tres ECA: dos con la inmunoglobulina policlonal hiperinmune (IgIV-VRS: RespigamR)^56,57 y uno con el anticuerpo monoclonal (palivizumab: SynagysR)⁴⁸.

Los ECA con IgIV-VRS no apoyaban su uso en niños con CC, bien porque no se reducía el riesgo relativo en la hospitalización (a diferencia del resto de los subgrupos de riesgo analizados frente a la infección por VRS)⁵⁶, o porque, incluso, se obtuvo una respuesta desfavorable, principalmente en el grupo de niños con CC cianógenas, y que se atribuyó a una posible alteración en la viscosidad de la sangre en esos pacientes con un hematocrito más elevado⁵⁷.

Así pues, la eficacia del palivizumab en niños con CC procede de un único estudio, publicado en el año 2003 por Feltes et al⁴⁸: se trata de un ECA, doble ciego y multicéntrico (76 hospitales de siete países, si bien más de la mitad de los pacientes proceden de EE.UU), realizado durante cuatro estaciones epidémicas de VRS consecutivas (años 1998-2002), con un total de 639 pacientes en el grupo intervención (palivizumab) y 648 en el grupo placebo. La lectura crítica del mismo a partir de los criterios del Evidence-Based Medicine Working Group^58,59 nos permitirán analizar la validez (o rigor científico), relevancia (o importancia clínica) y aplicabilidad (en nuestra práctica habitual).

Validez o rigor científico:

• La pregunta del estudio está bien definida, tanto a nivel de población, intervención y resultados (outcomes), pero con las siguientes consideraciones:

  Los criterios de inclusión son lactantes de ≤ 24 meses con CC hemodinámicamente significativa en el que no se ha realizado cirugía correctora o sólo se ha realizado una cirugía paliativa. Aunque se dividen las CC en cianógenas (atresia pulmonar con o sin defecto del tabique ventricular, tetralogía de Fallot, ventrículo único hipoplásico derecho o izquierdo, atresia tricúspide, doble salida del ventrículo derecho con transposición de arterias, anomalía de Ebstein, D-transposición de grandes arterias con o sin defecto del tabique ventricular y con o sin estenosis pulmonar) y acinógenas (el resto), y se excluyen del estudio pequeños defectos del tabique auricular o ventricular y el conducto arterioso persistente, no queda bien definido el concepto de “hemodinámicamente inestable”.

  Consideramos que la variable resultado principal (hospitalización por enfermedad respiratoria por VRS, tanto primaria como nosocomial) es “débil” para un clínico, pues aunque se plantea como marcador de gravedad, dado que no existe consenso sobre los criterios de hospitalización en esta patología, resulta demasiado subjetiva. En este sentido, podrían ser de mayor interés, al reflejar mejor la gravedad, resultados tales como la necesidad de cuidados intensivos, oxigenoterapia, ventilación mecánica y/o mortalidad. Estas variables “fuertes”, aunque fueron cuantificadas en el estudio, se consideraron resultados secundarios.

• Se intuye que el análisis de los resultados es por intención de tratar, pero no se específica claramente, así como tampoco el motivo y momento de las pérdidas (pre o postaleatorización). El porcentaje de pérdidas no es grande (28 en el grupo palivizumab y 29 en el grupo control) por lo que no parece que influya en los resultados (establecen después un análisis de sensibilidad con resultados similares). Podría plantearse que el seguimiento de los pacientes es corto ya que sólo se siguen hasta 30 días desde la última inyección (fin de la temporada epidémica), aunque a partir de esa época no son previsibles muchos casos de bronquiolitis.
• Al ser un estudio multicéntrico (con pocos casos por centro) la muestra puede ser heterogénea y, tal como se define en el artículo, los tipos de cointervenciones, así como los criterios de hospitalización y alta quedaron a criterio libre de los clínicos; sin embargo, este aspecto tampoco debería influir en la dirección de los resultados, aunque sí en su dimensión.

Interés o importancia clínica:

Los resultados se expresan en el ECA como incidencia acumulada y reducción relativa del riesgo (RRR). No consta el cálculo del número necesario de pacientes a tratar (NNT) a partir de la reducción absoluta del riesgo (RAR), lo que no se entiende en un artículo de esta magnitud, pues estos datos son mucho más informativos a la hora de expresar los resultados de un estudio de intervención.

• Para la variable principal la RRR es de un 45% (Intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 23-67). Pero la RAR, que se obtiene de la diferencia entre el porcentaje de ingresos hospitalarios por VRS en el grupo palivizumab (5,3%) respecto al grupo control (9,7%), es baja (4,4%; IC95%: 1,5-7,3) y, por lo tanto, el NNT global es alto (23, IC95%: 14-67): tendríamos que tratar a 23 lactantes con CC hemodimámicamente inestables para prevenir una hospitalización por bronquiolitis VRS(+). Y estos resultados son peores en el grupo de CC cianógenas (NNT= 43; IC95%: 17-72), a priori más graves, que en el grupo de CC acianógenas (NNT= 15; IC95% 9-40).

  Para las variables secundarias los resultados se expresan como incidencia acumulada y como número de eventos por cada 100 pacientes, y en el artículo se nos ofrecen resultados muy favorecedores para el grupo palivizumab (tabla 1 “estadística por 100 niños”, extraída del artículo de Feltes et al⁴⁸. Pero si se realiza un cálculo sólo de los pacientes que nos interesan (los ingresados, que es de los que obtenemos los datos) las diferencias son claramente menos llamativas y, algunas incluso, contrarias a lo expuesto (tabla 1; “estadística por ingreso”, calculada a partir de los datos del ECA⁴⁸.

• La precisión de todos los estadísticos se obtiene a través del intervalo de confianza (IC) al 95%, que en todos los casos son intervalos amplios, si tenemos en cuenta el gran tamaño muestral de este ECA. En el mejor de los casos en el NNT deberíamos tratar a 14 lactantes con CC hemodinámicamente inestables para prevenir una hospitalización por bronquiolitis VRS(+), pero en el peor de los casos a 67, lo que, sin duda, empeorará el análisis coste-efectividad del producto en estudio. Este aspecto no se aborda en el ECA, pero dado que el objetivo principal en el estudio es que los pacientes tratados ingresen menos, en realidad lo que parece buscarse es una reducción de costes.

Aplicabilidad en la práctica clínica:

• Es probable que la eficacia del tratamiento pueda ser aplicada en nuestro medio, si bien hay que tener en cuenta cómo se modificaría esta eficacia en función de diferencias locales en el nivel de riesgo basal de ingreso (en ausencia de tratamiento) y los criterios de hospitalización.
• Pensamos que no se han considerado todos los resultados clínicamente relevantes, pues al optar por una variable asistencial (ingreso si/no) como variable principal, en realidad lo que se busca es una reducción de costes (porque los pacientes tratados ingresarían menos) y estaría justificado ajustar el beneficio con los costes (por lo tanto debe valorarse la relación coste-efectividad).
• Los beneficios de la intervención merecen la pena frente a los perjuicios (los efectos adversos son poco importantes y no diferentes al grupo control), pero no frente a los costes (dado el elevado precio del palivizumab), lo cual será tratado en los siguientes apartados. Aunque hay que considerar que los riesgos (y beneficios) a largo plazo de éste, como de cualquier nuevo fármaco, no los puede asegurar un ECA, sino el seguimiento adecuado de los pacientes tratados.

b) Efectividad

La efectividad hace referencia a la magnitud en la que un fármaco mejora unos resultados en condiciones habituales de la práctica clínica, siendo generalmente inferior a la eficacia. La experiencia del tratamiento con palivizumab es mucho más recortada para los pacientes con CC que para los pacientes prematuros, dado que el ECA en cardiópatas fue publicado en 2003⁴⁸ y el ECA en prematuros en 1998¹⁷.

Duppenthaler et al⁶⁰ realizan un estudio poblacional longitudinal durante 6 años (1997-2003) para estudiar la incidencia de hospitalización por bronquiolitis VRS(+) en lactantes < 24 meses con CC hemodinámicamente significativas, en comparación los lactantes sin CC (o con CC no hemodinámicamente significativas). Del total de 729 ingresos hospitalarios por infección VRS, se encontraron los siguientes porcentajes de comorbilidad previa: prematuridad ≤ 35 semanas (8,2%), enfermedad pulmonar crónica (2,1%) y CC (1,37%, 10 pacientes). El riesgo de ingreso en el grupo con CC era 1,8 (IC95%: 1,0-3,3) veces superior al del grupo sin CC y, además, los pacientes ingresados por infección VRS con CC fueron globalmente más graves que el resto de los casos con factores de riesgo. En este período se diagnosticaron un total de 407 CC (0,74% del total de recién nacidos vivos), de los que ingresaron los 10 pacientes descritos (2,4% del total de CC). Esta tasa de hospitalización en Suiza (1,37%) es más baja que la publicada hasta ahora en otros países^61,62, y mucho menor que la del grupo placebo del ECA de Feltes et al (9,7%)⁴⁸. Estas diferencias tan marcadas se han traducido en la publicación de una carta al editor por parte de los propios autores del ECA⁶³, con un análisis exhaustivo del numerador y denominador de ese porcentaje, en busca de una justificación que explicara una diferencia en 7 veces de la frecuencia de hospitalización, lo que ha sido ratificado y contestado con contundencia⁶⁴: uno de los argumentos esgrimidos versan sobre la diferencia que separa a los resultados extraídos del “mundo ideal” del ECA de Feltes et al⁴⁸ de aquellos otros procedente del “mundo real” del estudio observacional de Duppenhaleer et al⁶⁰, la diferencia que separa la eficacia de la efectividad.

Estas aireadas controversias tienen el valor de discutir la máxima importancia del porcentaje de hospitalización, variable resultado principal en los ECA realizados sobre inmunoprofilaxis frente a VRS^17,48,56,57, pues a partir de esa cifra se calculan los datos más informativos a la hora de expresar los resultados de un estudio de intervención: la RAR y el NNT. Con una tasa de hospitalización del 9,7% y una eficacia relativa del palivizumab del 45% (RRR), ya hemos referido que se estima un NNT de 23 (IC95%: 14-67)⁴⁸, mientras que con una tasa de hospitalización del 1,37%, y asumiendo la misma eficacia que la del EC (45% de RRR), se estima un NNT de 177 (IC95%: 97-369), motivo por el que estos autores consideran que el uso de palivizumab en lactantes con CC debe tener unos criterios de uso más restringidos que los recomendados actualmente por algunas sociedades científicas^49-55, dado que el coste por hospitalización prevenida oscilaría entre 280 000 € y 1 000 000 €⁶⁰.

Posteriormente, Meberg et al⁶⁵ realizan un estudio poblacional longitudinal en Noruega durante 18 años (1987-2004) para estudiar la incidencia de hospitalización por bronquiolitis VRS(+) sobre una población de 43 470 recién nacidos: la tasa de hospitalización global fue de 2,1%, siendo de un 4,8% en lactantes con CC -9,2% si la CC era grave- frente a un 2,0% en lactantes sin CC. En este estudio se estima un NNT de 24 para evitar una hospitalización en lactantes con CC grave, y un coste de la profilaxis 31 veces superior al que supone el tratamiento hospitalario.

Estudios muy actuales ponen en tela de juicio la hipotética efectividad de palivizumab para la prevención de las formas graves de bronquiolitis^66,67, lo que ya se constata tras la lectura crítica del IMpact Study^68,69. La gran mayoría de las formas graves de bronquiolitis que ingresan en una unidad de cuidados intensivos no eran candidatas a profilaxis con palivizumab, según las recomendaciones actuales, con una prevención esperable de los grupos de riesgo con prematuridad y/o enfermedad pulmonar crónica que oscilaba entre el 1-7,4% para los ingresos en UCI y entre 0-2,8% para la mortalidad; en este estudio no se realizan los cálculos para las CC hemodinámicamente significativas, pero los porcentajes deben ser similares, al encontrarse sólo 5 casos (3 de los cuales necesitaron ventilación mecánica y 2 de ellos fallecieron) sobre un total de 105 ingresos con bronquiolitis en cuidados intensivos⁶⁶.

En la actualidad se están diseñando estudios de seguimiento de pacientes con CC tratados con palivizumab. Concretamente, en España se está llevando a cabo un estudio multicéntrico con el nombre de CIVIC (Estudio epidemiológico de inCidencia de Infecciones de Vías respiratorias que causan Ingreso hospitalario en pacientes con Cardiopatía congénita) que intentará determinar la incidencia de ingreso hospitalario en pacientes pediátricos con CC hemodinámicamente significativas durante los meses de mayor incidencia de infecciones respiratorias, incluyendo bronquiolitis. El diseño de trabajo del estudio CIVIC es similar al del estudio IRIS, ya conocido en prematuros, y que también cuenta con el soporte de la empresa farmacéutica que comercializa palivizumab (SynagisR) en nuestro país. Se está estudiando un grupo de unos 800 pacientes en 18 centros hospitalarios de nuestro país, que disponen de cardiología pediátrica y cirugía cardiaca, durante el período octubre 2004-abril 2005. Con este estudio, se espera conocer la incidencia de ingreso por bronquilitis en la población de niños con CC, así como la incidencia de ingreso de los pacientes de ese grupo en los que se le haya realizado inmunoprofilaxis frente a VRS; también se podrá hacer una estimación de la gravedad de la enfermedad y de los costes, y se espera que los resultados preliminares estén disponibles en breve⁴⁰.

La alta incidencia de infección nosocomial por VRS en los niños con CC graves puede hacer necesario que precisen la inmunización incluso dentro del hospital, para intentar evitar esta infección nosocomial⁷⁰. La experiencia en prematuros respecto a la efectividad, tiempo y número de dosis de palivizumab es importante: se ha observado que prematuros ≤ 30 semanas no alcanzan niveles protectores del fármaco (> 40µg/ml) hasta la segunda dosis⁷¹, de forma que se valora como momento oportuno de iniciar la inmunoprofilaxis el que sea previo al alta de la Unidad de Neonatología, principalmente en la estación epidémica de VRS⁷². En cualquier caso, la evidencia científica actual no permite favorecer una estrategia (antes o después del alta) como claramente favorable en los recién nacidos con factores de riesgo⁷³.

c) Eficiencia

La eficiencia hace referencia a los resultados que se alcanzan con un tratamiento en relación al esfuerzo realizado en su aplicación, medido éste en términos de dinero, tiempo y otros recursos. Al igual que en el apartado de la efectividad, los estudios de eficiencia en el tratamiento con palivizumab son más infrecuentes, por el momento, para los pacientes con CC que para los pacientes prematuros, dado que normalmente son modelos teóricos que se calculan a partir de los resultados de eficacia de los respectivos ECA.

En este sentido, destacamos el estudio de Yount et al⁷⁴, que constituye el primer estudio de evaluación económica sobre la utilización del palivizumab en CC: es un modelo de decisiones en una hipotética cohorte de 10 000 lactantes con CC, en el que la mitad de ellos se asignan para recibir palivizumab y la otra mitad no recibe inmunoprofilaxis, y en el que se efectúa un análisis coste-efectividad y coste-utilidad. Se realizó una distribución hipotética de las distintas cardiopatías congénitas (cardiopatías con cortocircuito izquierda-derecha, cardiopatías con cortocircuito derecha-izquierda, cardiopatías con mezcla y cianosis) balanceada en ambos grupos de intervención y se recomendó el palivizumab sólo en las CC hemodinámicamente significativas (con cianosis, insuficiencia cardiaca y/o hipertensión pulmonar). Los datos de eficacia de la inmunoprofilaxis, probabilidad de hospitalización, ingreso en cuidados intensivos, etc proceden del ECA de Feltes et al⁴⁸. Se hace un análisis económico desde una perspectiva social, teniendo en cuenta costes médicos y costes no médicos, y en el que se ha aplicado una tasa de descuento del 3% por año (tanto para las intervenciones como para los efectos) y se ha realizado análisis de sensibilidad (en relación con la mortalidad hospitalaria y con la limitación al ejercicio por insuficiencia cardiaca). El coste del palivizumab para prevenir un día de hospitalización es de 4600 $, casi tres veces superior a lo que les costaba un día de hospitalización; asumiendo que el uso de palivizumab confiera beneficio en la supervivencia, el coste por año de vida ganado (AVG) se calcula en 100 338 $ y el coste por año de vida ajustado por calidad (AVAC) en 114 337 $ (oscilando entre 68 602 y 343 012 $, respectivamente, a través del análisis de sensibilidad en el que se asume una mortalidad hospitalaria en lactantes con CC entre un 5% y un 1%) . En resumen, el coste de la profilaxis con palivizumab es elevado en relación con los beneficios realizados, motivo por el que se debe redefinir las indicaciones de uso, en aquellas poblaciones de mayor riesgo⁷⁴.

Frente al estudio de evaluación económica de Yount et al⁷⁴, independiente y centrado en la población de lactantes con CC, se ha publicado el estudio de Nuijten et al⁷⁵, financiado por el laboratorio comercializador y sobre población global de riesgo, uno de cuyos subgrupos son los niños con CC. Mientras el primero obtiene la elevada relación coste-efectividad descrita, el segundo es el estudio más coste-efectivo publicado hasta la fecha, con una AVAC estimado en niños con CC de 2427 £, y cuyas diferencias podemos atribuir a las diferentes asunciones del modelo teórico (principalmente en relación con las tasas de mortalidad y el coste asumible por desarrollar asma y/o sibilancias recurrentes) y al potencial sesgo del financiador, hecho demostrado en los estudios de evaluación económica, en general³⁸, y en el palivizumab en particular³¹. Algún estudio plantea que, pese al elevado coste del palivizumab en lactantes con CC, éste es comparable al de otros fármacos biotecnológicos que se están utilizando ya rutinariamente⁷⁶.

d) Seguridad

La seguridad de un fármaco forma parte, según las normas de Buena Práctica Clínica, de los resultados de un ECA. Pero, en este caso, se obtienen datos de los efectos adversos a corto plazo, motivo por el que siempre es prudente conocer también los efectos adversos a medio y largo plazo por medio de los estudios observacionales posteriores y registros postcomercialización. En este sentido los datos sobre seguridad del palivizumab en CC proceden fundamentalmente del EC de Feltes et al⁴⁸:

• pocos efectos adversos tuvieron una incidencia absoluta mayor de 1% en el grupo palivizumab que en el grupo placebo, en cualquier caso, ningún niño tuvo que finalizar el estudio como consecuencia de los efectos adversos;
• la única diferencia significativa observada fue la mayor presencia de graves eventos adversos en el grupo placebo (63,1%) que en el grupo palivizumab (55,4%), pero aunque se describe en el texto qué se consideran graves eventos adversos, no se detalla en el texto a qué se refiere y si tuvo relación con la aplicación de la medicación.

Hay escasos datos de seguridad a medio-largo plazo del palivizumab en CC, si bien se puede inferir información procedente de su uso en prematuros, en donde existe mayor experiencia^18-25,77. En esta población, tras más de siete años de utilización se han documento pocos efectos adversos importantes, poniendo cierto hincapié en la posibilidad de apneas y reacciones anafilácticas (si bien con una estimación de menos de 1 caso por 100 000 niños). Existe poca documentación respecto a los potenciales efectos adversos de los niños que reciben el palivizumab durante su segunda estación de riesgo de infección por VRS, si bien parece bien tolerado^78,79.

La polémica sobre la seguridad del palivizumab partió del estudio de la FDA-AERS (Food and Drug Administration-Adverse Event Reporting System) publicado en Pediatrics en el año 2002⁸⁰, que constituyó el primer gran estudio sobre efectos adversos medicamentosos realizado en niños ≤ 24 meses: de los más de 500 000 efectos adversos reportados espontáneamente al MedWatch durante los 38 meses de estudio (noviembre 1997-diciembre 2002), 7111 correspondían a niños ≤ 24 meses. Algunas conclusiones del estudio fueron:

• los efectos adversos en los niños procedían de 1902 sustancias terapéuticas, si bien el 54% de los efectos adversos graves y fatales se concentraban en 17 fármacos (entre ellos, dos tratamientos de inmunoprofilaxis pasiva frente al VRS);
• de estos 17 fármacos considerados como principales sospechosos de los efectos adversos graves y fatales, destaca el palivizumab con un total de 705 casos (27,9% del total); le siguen cisapride con 102 (4%), indometacina con 97 (3,8%), oxido nítrico con 86 (3,4%), azitromicina con 52 (2,1%), paracetamol con 41 (1,6%), fluconazol con 37 (1,5%), ibuprofeno con 33 (1,3%), IgIV-VRS con 32 (1,3%), etc.
• las 738 muertes registradas procedían de 183 sustancias terapéuticas, si bien el 38% se concentraba en 4 fármacos: palivizumab con un total de 113 casos (15%), óxido nítrico con 87 (11%), indometacina con 78 (10%) y cisapride con 24 (3%).

Datos tan contundentes sobre el palivizumab llevó a los autores del artículo a realizar un comunicado independiente⁸¹ y, como era previsible, las cartas al editor y respuestas del laboratorio y agencias del medicamento no se hicieron esperar, principalmente en dos sentidos:

• la comunicación voluntaria de los profesionales sanitarios y consumidores a la base de datos MedWatch de la FDA no necesariamente justifica una relación causal con el medicamento: ciertamente así lo exponen los autores en la discusión del artículo, pero resulta ser una aseveración válida para todos los medicamentos incluidos, sin sesgos, dado que el estudio no estaba diseñado para valorar el perfil de seguridad de ningún fármaco en concreto; además, algunos de los fármacos más frecuentemente implicados en el estudio no estuvieron en el mercado durante todo el tiempo del estudio (ej. palivizumab sólo en 24 de los 38 meses, óxido nítrico en 12 y cisapride en 31);
• la tasa de mortalidad en la población pediátrica susceptible de ser tratada con palivizumab es muy elevada y ese hecho podría explicar por sí mismo la asociación temporal entre el uso del medicamento y las muertes notificadas: esta aseveración sería igual o más válida para el óxido nítrico e indometacina, por ejemplo, en los que, sin embargo, se notifican efectos adversos graves y fatales en una proporción 8 veces inferior.

En un estudio posterior⁸², también de la FDA, se analizan las comorbilidades asociadas a los casos de mortalidad de niños ≤ 24 meses que estaban recibiendo palivizumab: se estudian los 113 casos referidos por Moore et al⁷⁴ y 20 casos más recibidos posteriormente en la FDA, y encuentran que un porcentaje importante asocian prematuridad y/o malformaciones congénitas como causa independiente que puede justificar la mortalidad en esta población. Cabe destacar también las importantes limitaciones de este estudio, reseñadas por los propios autores: sólo se disponen datos completos de edad gestacional en 100 casos (y de ellos sólo 35 eran grandes prematuros < 28 semanas), y no se especifica la gravedad de las malformaciones congénitas en la mayoría de los casos (menores o mayores, compatibles o incompatibles con la vida).

Discusión

Cada día se pone mayor énfasis en la necesidad de tomar decisiones en salud basadas en las mejores “evidencias” o pruebas científicas, que conduzcan a una práctica clínica apropiada (en base a la eficacia, efectividad, eficiencia y seguridad, entre otras)⁸³. Asimismo, igual importancia se da a la evaluación económica de las nuevas tecnologías sanitarias en base a la limitación de recursos en sanidad, que implica que el mal uso de estos recursos repercuta sobre todo el sistema sanitario; de forma intuitiva es lo que se denomina "coste de oportunidad": el sacrificio de realizar una intervención es aquella otra que se dejará de hacer, de ahí la importancia de asignar los recursos a aquélla que sea más efectiva⁸⁴.

La eficacia la valoramos con el único ECA que existe sobre la inmunoprofilaxis con palivizumab en CC⁴⁸: es un EC metodológicamente correcto, pero con deficiencias respecto a los resultados y aplicabilidad.

• La variable principal de resultado (hospitalización por VRS) es menos relevante y objetiva para el clínico que outcomes como la mortalidad y/o gravedad de la infección por VRS (que se han relegado como variables secundarias).
• Insuficiente expresión de la magnitud de efecto en la variable principal (se expresa la RRR, y se obvia la RAR y NNT) y las variables secundarias se presentan de forma confusa (el artículo plantea importantes efectos beneficiosos del palivizumab respecto a los criterios de gravedad, pero el cálculo razonable por ingreso nos ofrece datos no significativos y contradictorios, según se aprecia en la tabla 1.
• Los beneficios del palivizumab parecen merecer la pena frente a los perjuicios (no diferencias significativas en los efectos adversos), pero no sabemos si frente a los costes (no se aborda en el artículo).

Tabla 1: Estadística por ingreso realizada a través de la estadística por 100 niños reflejado en el artículo Mostrar/ocultar

Esta valoración crítica es similar a la efectuada para el IMpact Study¹⁷  en términos de validez científica, importancia clínica y aplicabilidad en la práctica clínica^68,69, pero con peores resultados respecto al NNT para evitar una hospitalización por VRS. Hay que recordar que el NNT en IMpact Study era de 17 pacientes prematuros (IC95%: 11-36), y en el actual estudio es de 23 lactantes cardiópatas (IC95%: 16-67), y que estos resultados son peores en el grupo de cardiopatías cianógenas (NNT= 43; IC95%: 17-72), respecto al grupo de cardiopatías acianógenas (NNT= 15; IC95%: 9-40). Sin duda, el aumento del NNT empeora el análisis coste-efectividad del producto en estudio; este aspecto no se aborda en ninguno de los ECA realizados con palivizumab^17,48, pero dado que el objetivo principal en ambos estudios es que los pacientes tratados ingresen menos, en buena parte lo que parece buscarse es una reducción de costes.

Existe un debate abierto sobre la conveniencia de usar o no el palivizumab, en el que podemos esgrimir razones a favor y en contra, que resumimos en la tabla 2.  A pesar de la demostrada eficacia del palivizumab en el escenario ideal del ensayo clínico, hay estudios que confirman que el uso de la medicación en la práctica clínica habitual (estudios observacionales) disminuye la efectividad y los costes sobrepasan los beneficios, siendo los estudios de Duppenthaler et al⁵⁷ en Suiza y de Meberg et al⁶⁵ en Noruega los más significativos en lactantes con CC. Esto es debido a que el punto clave, desde la perspectiva de la salud pública, no es la RRR, sino la RAR en relación con las tasas basales de hospitalización por VRS en cada entorno de estudio. La RAR se obtendría de la diferencia entre el porcentaje de ingreso en el grupo de intervención (en nuestro caso, inmunoprofilaxis con palivizumab) y en el grupo control, lo que reflejaría el impacto real sanitario de la intervención. De este modo, y para realizar una adecuada toma de decisiones sobre el uso del palivizumab, la tasa basal de ingresos por VRS en el grupo control debería ser valorado en cada entorno geográfico, pues es el factor principal que afectará a la magnitud de la RAR, NNT y, posteriormente, a los estudios de evaluación económica resultantes¹².  En países o regiones con bajo porcentaje de hospitalización por VRS no se justifica el uso de palivizumab al valorar la relación coste-efectividad y coste-beneficio, y se aboga por criterios más rigurosos de prescripción^12,85.

En la práctica no existe, ni puede éticamente existir, un baremo a priori sobre los tratamientos que son soportables por el sistema de salud en términos exclusivamente economicistas. Sin embargo, sí se puede comparar el impacto farmacoeconómico de diversos fármacos en diferentes situaciones clínicas, y así tener una idea global del coste-efectividad de cada uno de ellos. Aunque la caracterización genérica del impacto farmacoeconómico no es tarea fácil, ya existen aproximaciones a esta materia y se pueden establecer cinco categorías¹⁶: reducción de costes (< 0 $/AVG), altamente coste-efectiva (0-20 000 $/AVG), coste-efectiva (20 001-40 000 $/AVG), dudosamente coste-efectiva (40 001-60 000 $/AVG) y no coste-efectiva (> 60 000 $/AVG). Clemente Bautista et al¹⁶ estudiaron en el año 2003 en nuestro país este aspecto con diversos fármacos biotecnológicos disponibles y, ya en ese momento, comprobaron la buena relación coste-efectividad de algunas intervenciones (interferón alfa, vacuna de la hepatitis B), frente a la mala relación encontrada en el uso del palivizumab para prevenir la hospitalización por VRS en prematuros, sólo justificable en el grupo de mayor riesgo (< 32 semanas, con necesidad de oxígeno durante más de 28 días y dados de alta entre septiembre y noviembre). En esta línea aboga el estudio de Yount et al⁷⁴, al referir un coste de 114 337 $/AVAC en su modelo de evaluación económica respecto al uso de palivizumab en lactantes con CC, pero bien diferente al estudio de Nuijten et al⁷⁵, con un coste de 2427 £/AVAC, lo que nos plantea una verdadera duda sobre la fiabilidad de estos “modelos” de evaluación económica. Apoyar la utilización de un fármaco biotecnológico en base a que un país está utilizando otros con una mala relación coste-efectividad comparable⁷⁶, no es abogar por una política racional de medicamentos. En el actual clima de limitación de recursos disponibles en la atención sanitaria y de crecimiento exponencial e ilimitado de las necesidades, es necesario maximizar el principio de que lo más importante no es gastar menos sino gastar mejor, incrementando la calidad en toda la cadena asistencial (en donde están implicados la administración sanitaria, los gestores, la industria farmacéutica, los profesionales sanitarios y los pacientes)⁸⁶.

Tabla 2: Razones a favor y en contra sobre el uso de palivizumab en la prevención de la infección VRS en lactantes con cardiopatías congénitas Mostrar/ocultar

La línea argumental de un buen número de artículos en nuestro país, en los últimos años, se han fundamentado en establecer un uso racional del palivizumab en los subgrupos de prematuros de mayor riesgo, bien en editoriales^14,15,87, estudios originales^63,88-90 o cartas al director^64,91-94. Ante esta perspectiva, cabe  replantear las recomendaciones sobre la inmunoprofilaxis con palivizumab en prematuros de la Academia Americana de Pediatría y de la Sociedad Española de Neonatología, tanto en sus versiones previas^95,96 como en las actuales^49,97,98, como excesivamente amplias, y se propone una aplicación más apropiada (en términos de eficacia, efectividad, eficiencia, seguridad) inicialmente circunscrita a los subgrupos de mayor riesgo.  Similar línea de pensamiento se deriva de la presente revisión sistematizada y crítica de la literatura actual en relación con la inmunoprofilaxis con palivizumab en lactantes con CC hemodinámicamente significativas, en la que, como respuesta a la pregunta clínica estructurada que planteamos en los objetivos, podemos concluir que:

• Es eficaz en general para variables resultado débiles (disminución de la hospitalización), pero contradictorio o no significativo para variables resultados relevantes en la práctica clínica (marcadores de gravedad y/o mortalidad).
• La efectividad es menor que la eficacia, siendo los resultados especialmente dependientes de la tasa basal de hospitalización por bronquiolitis en el país o región de estudio (de donde se obtienen los cálculos de RAR, NNT y estudios de coste-efectividad y coste-beneficio).
• El coste de la profilaxis con palivizumab es elevado en relación con los beneficios obtenidos, por lo que se deben redefinir las indicaciones de uso en aquellas poblaciones de mayor riesgo; la realidad es que, excepto en los países ricos y para un subgrupo de pacientes de elevado riesgo en la infección por VRS, la inmunoprofilaxis con palivizumab no parece coste-efectiva como medida para prevenir la hospitalización por VRS.
• Se justifica mantener los estudios de vigilancia respecto a la seguridad, y mantener una prudencia expectante.
  Las distintas sociedades científicas^49-55 están básicamente de acuerdo en establecer las recomendaciones expuestas en la tabla 3 respecto a la inmunoprofilaxis con palivizumab en lactantes con CC. Aún así, y pese a estos criterios estrictos, ajustados a la población de cardiópatas con más alto riesgo (donde es más frecuente la hospitalización y gravedad de la infección por VRS) nos encontramos con una mala relación coste-efectividad. Por eso, consideramos que las sociedades científicas no deben establecer recomendaciones ambiguas, tal como ha establecido la Sociedad Española de Cardiología Pediátrica⁵⁵ en un apartado, cuando establece la siguiente recomendación: “niños que con carácter general no se consideran grupos de riesgo, por lo que su cardiólogo pediatra debe valorar individualmente la idoneidad de dicha profilaxis”. Se corre el riesgo de la sobreutilización, tal como ha demostrado un reciente estudio japonés⁹⁹, basado en un cuestionario realizado a 108 lactantes con CC, en el que obtienen que más de un 55% de los pacientes habían recibido el palivizumab de una manera no consistente con las recomendaciones aprobadas por las sociedades científicas (tabla 3).

Tabla 3: Recomendaciones generales de las sociedades científicas en relación con la inmunoprofilaxis con palivizumab en cardiopatías congénitas * Mostrar/ocultar

Existen líneas de trabajo que buscan disminuir la necesidad de inmunoprofilaxis con palivizumab, bien con diseños de escalas de decisión clínica¹⁰⁰ y/o como estudios de adherencia a las recomendaciones actuales¹⁰¹.

Pero lo que no debemos olvidar en la prevención de las enfermedades por VRS es hacer hincapié en la puesta en marcha de planes de concienciación de padres, cuidadores y profesionales sanitarios sobre los riesgos y las medidas higiénicas, aspecto crucial para la disminución de la transmisión de este patógeno, sobre todo, en niños de alto riesgo como los lactantes con CC. Estas medidas han de ser previas y prioritarias a la administración de anticuerpos monoclonales¹⁰².

Ya en 1999, Moler concluía en una editorial al respecto de la inmunoprofilaxis con palivizumab¹⁰³ que “an ounce of prevention” does not result in “a pound of cure” based on currently available information. Y los datos aportados en nuestro artículo parecen apoyar esa aseveración. Los fármacos biotecnológicos, en general, y el palivizumab, en particular, son un área muy apetecible de investigación y de ampliación de su campo de aplicación, tal como demuestran estudios sobre potenciales nuevas indicaciones: fibrosis quística e inmunodeficiencias^104,105; utilización en prematuros límites (33-35 semanas)^106-108; su hipotético papel preventivo en la potencial relación bronquiolitis VRS-hiperreactividad bronquial-asma^109-117; y, finalmente, los estudios en fase I/II para estudiar el papel terapéutico del palivizumab en la infección por VRS¹¹⁸. Asimismo, otro punto a considerar es que las poblaciones de riesgo de infección por VRS (y entre ellos los lactantes con CC) también son poblaciones que tienen mayor riesgo de hospitalización frente a otras infecciones de vías respiratorias inferiores de etiología vírica^20,199-122, por lo que en estas poblaciones de alto riesgo se precisa realizar estudios sobre otras infecciones respiratorias (diferentes al VRS) y valorar nuevas opciones terapéuticas.

Sin duda, la aplicación en la práctica clínica del palivizumab en CC plantea retos al cardiólogo y neonatólogo (que deben integrar la evidencia científica al cuidado del paciente) y al gestor (que debe integrar la evidencia científica en la evaluación económica). Éste debería lograr el uso racional de este fármaco biotecnológico^15,16 y plantear nuestra asistencia sanitaria en base a las mejores pruebas científicas existentes. Probablemente la herramienta más adecuada para lograr este objetivo sería la realización de una guía de práctica clínica “basada en la evidencia”. En ella debería combinarse la opinión de los expertos y los métodos de consenso con representación multidisciplinaria (al menos, miembros de la Sociedad Española de Neonatología, Sociedad Española de Cardiología Pediátrica, Sociedad Española de Neumología Pediátrica y Sociedad Española de Infectología Pediátrica) con el asesoramiento metodológico oportuno (de entidades como la Cochrane Iberoamericana o Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias). Y en cualquier caso, a los clásicos criterios de eficacia y seguridad, se deberían incorporar estrictos criterios de efectividad y eficiencia en el momento de establecer recomendaciones de uso de la inmunoprofilaxis, y que estos estén libres de conflictos de interés con la industria farmacéutica^38,123-125.

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