Sepsis en el período neonatal

La sepsis es sin duda uno de los grandes problemas en el ejercicio de la Neonatología. En España el Grupo de Hospitales Castrillo sitúa la incidencia de sepsis vertical en el 2,5 por 1.000 recién nacidos (RN) vivos¹ y la sepsis nosocomial en 2,1 por 100 RN ingresados en unidades neonatales². Incidencias similares se han referido en Estados Unidos^3-5, aunque, en realidad, las incidencias publicadas son solo una parte del problema, pues son muchos más los neonatos que son sometidos a chequeos para descartar sepsis y que reciben antibióticos. Escobar et al⁶ refieren que solo el 2,2% de los RN estudiados por sospecha de sepsis cumplieron después criterios de infección invasiva.

Aunque el concepto de sepsis forma parte de la práctica diaria en nuestros hospitales, lo cierto es que hasta el momento no existe un consenso internacional para definir con nitidez la sepsis neonatal^7,8. En la población adulta se popularizó el concepto de SRIS (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) como expresión de los hallazgos encontrados (clínica y de laboratorio) tras la activación generalizada del sistema inmunitario, con independencia de la causa desencadenante y se definió la sepsis como la presencia de SRIS con evidencia de infección^9,10. En 2002, en una conferencia de consenso internacional (San Antonio, EEUU), se adaptaron los criterios de SRIS y sepsis a la edad pediátrica, teniendo en cuenta las peculiaridades fisiológicas de los niños¹¹. Sin embargo, el consenso excluía de manera explícita a los prematuros, dado que su atención tiene lugar en unidades de cuidados intensivos neonatales y la conferencia se discutió desde la perspectiva de unidades pediátricas de cuidados intensivos¹¹. Por tanto, es necesario llegar a un consenso sobre las definiciones de SRIS y sepsis en las unidades neonatales y por supuesto incluir en ellas a los niños prematuros⁷. Y, para ello, es necesario tipificar cuáles son los síntomas clínicos que mejor definan el SRIS neonatal^7,12,13 y determinar cuáles son los valores de hemograma¹⁴, PCR^14,15, procalcitonina^16,20 e interleuquina^15,21 que de forma aislada o en combinaciones diversas^16,22 definan con precisión la presencia de una respuesta inflamatoria sistémica.

El concepto de sepsis neonatal implicaría la presencia de SRIS más la evidencia de infección constatada a través de un hemocultivo positivo, aunque el hemocultivo tiene un valor limitado en el periodo neonatal, especialmente por la frecuencia de falsos negativos debidos a factores como el uso de antibióticos intraparto, lugar inadecuado de la extracción de sangre o extracción insuficiente de sangre^7,23,24 o por la presencia de falsos positivos por contaminación con gérmenes de la piel durante la extracción⁷. Debido a estas dificultades de interpretación del hemocultivo en el periodo neonatal, son aceptados los conceptos de sepsis clínica²⁵, sepsis clínica probablemente estreptocócica²⁶ y bacteriemia asintomática (definida por la presencia de hemocultivo positivo sin datos de SRIS)^1,2.

Además de las dificultades para definir los conceptos, en el periodo neonatal la epidemiología de la sepsis también es peculiar, pues el RN puede infectarse por gérmenes localizados en el canal genital materno dando lugar a las denominadas infecciones verticales¹, o por gérmenes adquiridos en el hospital a través de las manos personal y/o material de diagnóstico y tratamiento contaminado y que son causa de las denominadas infecciones nosocomiales².
Las sepsis verticales se relacionan con factores riesgo de origen materno y, por tanto, la incidencia se debe referir al número de RN vivos¹. La clínica se suele iniciar en los tres a siete primeros días de vida y, debido a ello, se equiparan con las sepsis de inicio precoz, si bien con este criterio cronológico de clasificación se excluyen para su estudio los casos de sepsis vertical de inicio tardío¹ y se incluyen los casos de sepsis nosocomial de inicio precoz². Las sepsis nosocomiales se relacionan con factores de riesgo dependientes de las Unidades de Neonatología y, por tanto, la incidencia se debe referir al número de RN ingresados o al total de días de estancia de todos los RN de la unidad². El inicio de la sintomatología suele ocurrir después de los tres a siete días de vida y, por ello, se equiparan con las sepsis de inicio tardío, aunque con este criterio incluiremos las sepsis verticales de comienzo tardío y excluiremos las sepsis nosocomiales de inicio precoz^1,2.

En el espléndido trabajo del Active Bacterial Core surveillance/Emerging Infections Program Network²⁷, se parte de 14.573 estudios bacteriologicos positivos para Streptococo agalactiae (EGB) diferenciándose en infecciones invasivas neonatales precoces (< 7 días de vida), infecciones invasivas neonatales tardías (7 a 89 días de vida), infecciones del niño (1 a 14 años), del adulto (15 a 64 años), de las personas mayores de 65 años y de las mujeres embarazadas. Debido al gran tamaño muestral, el valor epidemiológico es incuestionable y analizado en este número de Evidencia en Pediatría²⁸, aportando las siguientes conclusiones de gran interés: disminución de las infecciones invasivas neonatales precoces hasta el 0,34 ‰ como consecuencia de la implantación de los programas de profilaxis antibiótica intraparto; incidencia constante (0,34 ‰) de las infecciones tardías, que no se ven influenciadas por la profilaxis intraparto, lo que es lógico, pues el mecanismo de transmisión no suele ser vertical y, por tanto, no están relacionadas con la colonización materna intraparto por EGB; los serotipos de EGB aislados en las infecciones gestacionales y en infecciones neonatales precoces fueron similares, consecuencia lógica, pues se trata de infecciones verticales; por el contrario los serotipos hallados en las infecciones tardías fueron diferentes a los de las infecciones gestacionales y similares a los objetivados en el adulto, lo que era de esperar debido al carácter nosocomial de las infecciones tardías; la incidencia de infecciones invasivas por EGB permanece estable en niños (0,56 x 105 niños), pero aumenta un 48% en el adulto y un 20% en las personas mayores de 65 años, circunstancia que justifica el interés de conseguir vacunas eficaces frente al EGB; en todos los grupos de edad la incidencia fue superior en la raza negra, sin encontrar explicación satisfactoria a este hecho (no se realizó un análisis del nivel social, atención prenatal recibida, vigilancia médica etc.).

Para los neonatólogos clínicos, aunque reconociendo el enorme valor epidemiológico del grupo de estudio²⁷ y en referencia a las infecciones neonatales, creemos que los siguientes matices deberían ser analizados con espíritu crítico:

1. El origen de estudio son los resultados bacteriológicos y con ellos clasifican los casos en bacteriemias sin foco, meningitis con cultivo positivo por EGB en sangre y/o LCR y bacteriemias con neumonía o con celulitis²⁷. Ya hemos expuesto nuestra opinión sobre las dificultades de definir la sepsis vertical y en este trabajo no se intentan resolver estas dificultades. Por otro lado, al ser el criterio de inclusión en el estudio la existencia de un cultivo positivo, se pierden, como los mismos autores señalan, los casos de sepsis clínica y sepsis clínica probablemente estreptocócica.
2. La clasificación de la sepsis neonatal con criterios meramente cronológicos (< 7 días y 7 a 89 días) hace que se analicen de forma conjunta infecciones epidemiológicamente muy diferentes. De manera que en las sepsis precoces no se incluirían las sepsis verticales tardías y sin embargo se incluirían las sepsis nosocomiales de inicio precoz (en nuestra experiencia de 662 casos de sepsis nosocomial, 132 iniciaron la sintomatología antes de los 7 días de vida)² y, siguiendo el mismo criterio, en las sepsis tardías se incluirían las sepsis verticales de comienzo tardío y no se incluirían las sepsis nosocomiales de comienzo precoz.

Por las consideraciones expuestas, creemos oportuno exponer la experiencia del Grupo de Hospitales Castrillo en el que se ha llegado a un consenso para definir la sepsis neonatal, y se han clasificado las sepsis en verticales y nosocomiales, incluyendo también el estudio de las sepsis clínicas y las sepsis clínicas probablemente estreptocócicas.
En el Grupo de Hospitales Castrillo el concepto de sepsis neonatal significa la existencia de sintomatología clínica (aspecto séptico objetivado por un neonatólogo experimentado y/o presencia de dos ó más síntomas o signos de infección)^1,2 más positividad de datos de laboratorio (recuento leucocitario alterado según criterios de Manroe et al (14,29) y/o PCR > 10 mg/l y/o procalcitonina ≥ 0,65 ng/ml (17,20)), todo ello como expresión de SRIS en el periodo neonatal. Y se definiría la sepsis como la presencia de SRIS neonatal más evidencia de infección (hemocultivo positivo).
Una vez constatada la presencia de sepsis, ésta se considera vertical cuando la clínica se inicia antes de los tres días de vida y se descartaba la posibilidad de infección nosocomial (aislamiento del mismo germen en hemocultivo y en personal sanitario y/o material de diagnóstico y/o tratamiento). Cuando la clínica se inicia después del tercer día de vida para conceptuar la sepsis como vertical, debe aislarse el mismo germen en la sangre del RN y en el canal genital materno y/o en exudados periféricos del RN (faríngeo y ótico), tomados en las primeras 24 horas de vida. La sepsis se considera nosocomial cuando la clínica se inicia después de los tres primeros días de vida y se descarta el origen vertical; para considerar como nosocomial una sepsis que se inicie en los tres primeros días de vida se deben cumplir estrictamente los criterios antes señalados (aislamiento del mismo germen en hemocultivo y en personal sanitario y material de diagnóstico y/o tratamiento).

Con estos criterios, en el Grupo de Hospitales Castrillo en el periodo 1996-2007 se han diagnosticado 1.398 casos de sepsis vertical sobre un total de 1.008.380 RN vivos (1,38‰) objetivándose una disminución del 56% en la frecuencia de infección desde el año 1996 (2,4 ‰) al 2007 (1,04%), como consecuencia de la implantación en todos los hospitales del Grupo de los criterios de profilaxis intraparto^30-33. Como era de esperar, la profilaxis intraparto fue más efectiva en las sepsis verticales por EGB, con una reducción del 73% (1,25 ‰ en 1996 vs 0,34 ‰ en 2007).
Bajo el término de sepsis vertical clínica se incluyen aquellos casos iniciados en los tres primeros días de vida con presencia de SRIS neonatal, pero hemocultivo negativo, aunque con datos que sugieren etiología infecciosa (presencia de factores riesgo de transmisión vertical y/o aislamiento de gérmenes patógenos en canal genital materno o en exudados periféricos tomados al RN en las primeras 24 horas de vida). En el periodo 1996-2007 se han diagnosticado 3.085 casos en 1.008.380 de RN vivos (3.0 ‰), con una incidencia descendente desde el 3,5 ‰ en 1996 al 2,9 ‰ en 2007. Los casos de sepsis clínica, en los que el germen aislado en canal genital materno o exudados del recién nacido es el EGB, se conceptúan como sepsis verticales probablemente estreptocócicas. Durante los años 2004 y 2005 se diagnosticaron 50 casos en 106.021 RN (0,47 ‰ RN vivos).

Con la profilaxis antibiótica intraparto se disminuye la incidencia de sepsis vertical de cualquier etiología (56%) y, especialmente, por EGB (73%). Aunque también es cierto que el antibiótico administrado a la madre, al persistir en la sangre del RN puede ser causa de negatividad del hemocultivo, pero no ser suficiente para impedir la infección invasiva y, por tanto, ocasionar un incremento tanto de las sepsis clínicas en general, como de las probablemente estreptocócicas. Nuestros datos son contrarios a esta posibilidad, pues las sepsis clínicas también han disminuido (del 3,5 ‰ en 1996 al 2,9 ‰ en 2007) y, por ello, el resultado final de la profilaxis ha sido la disminución tanto de las sepsis probadas como de las clínicas. No tenemos todavía datos evolutivos de la frecuencia de sepsis vertical probablemente estreptocócica a lo largo de los 11 años estudiados y, aunque hemos constatado la eficacia de la profilaxis para disminuir las sepsis por EGB (73% de disminución), no sabemos su impacto sobre las sepsis clínicas probablemente estreptocócicas, si bien es de suponer que si la profilaxis disminuye la incidencia de sepsis clínica de cualquier etiología no es probable que aumente la incidencia de las sepsis clínicas probablemente estreptocócicas y, por consiguiente, el resultado final de la profilaxis frente al EGB sería favorable. Otro problema que preocupa, en relación a la profilaxis intraparto, es la posibilidad de que el empleo tan frecuente de antibióticos frente al EGB pueda traer como consecuencia el aumento de las sepsis verticales por otros gérmenes, especialmente E. coli³⁴, que por otra parte es causa de las infecciones más graves¹, junto con un aumento de las resistencias antibióticas de los gérmenes implicados en las sepsis verticales. Estos problemas aunque reconocidos en el trabajo del Emerging Infections Program Network, no fueron analizados y es por eso que consideramos de interés aportar la experiencia del Grupo de Hospitales Castrillo. En relación a las sepsis por E. coli, en los 11 años de seguimiento no hemos constatado incremento significativo de su incidencia ni de forma global (variaciones entre 0,2-0,3 ‰) ni en niños con peso ≤ 1500 gr (variaciones entre 5-8 ‰). En cuanto a las resistencias antibióticas, analizadas durante el periodo 2003-2007, el EGB se mantiene uniformemente sensible a la penicilina y ampicilina, encontrándose resistencia a la eritromicina en el 17,7 % de casos y a la clindamicina en el 13,5%, sin variación significativa a lo largo de los años; solamente un 1% de los casos fue resistente a vancomicina. Por otro lado, E. coli, como segundo germen en frecuencia, aunque presenta una elevada resistencia a ampicilina (55-80% de los aislamientos), mantiene una sensibilidad a gentamicina superior al 90%, por lo que sigue vigente la combinación de ampicilina y gentamicina como tratamiento empírico en la sepsis vertical.

Como se ha señalado en el trabajo del Active Bacterial Core surveillance/Emerging Infections Program Network²⁷, con la profilaxis antibiótica intraparto se disminuyen las sepsis precoces por EGB (aunque todavía se mantienen en el 0,34 ‰ de los RN), pero no se impiden las sepsis verticales de comienzo intraútero, y por supuesto, no se influye en la frecuencia de las sepsis neonatales tardías por EGB, ni en su incidencia en el niño, el adulto (que aumentan un 40%) o en las personas mayores de 65 años (que aumentan un 20%). Por ello, la profilaxis antibiótica intraparto es una estrategia parcialmente eficaz y solo aplicable para prevenir las sepsis verticales por EGB y es por ello que se considera que el desarrollo de una vacuna capaz de prevenir la infección por EGB debe ser un problema prioritario de Salud Pública.

Todas la cepas de EGB poseen un antígeno polisacárido de pared común de grupo, formado por cuatro unidades diferentes de oligosacárido muy abundantes en ramnosa y unidas mediante puentes fosfato y que son las que le confieren su carácter de grupo B³⁵. Además del antígeno de grupo, el EGB presenta en su cápsula (prácticamente todas las cepas son capsuladas) diferentes antígenos carbohidratos que son los que determinan el serotipo. Actualmente se conocen diez serotipos de EGB capaces de causar infección en humanos Ia, Ib, II, III, IV, V, VI, VII, VIII y IX³⁶; estos serotipos son todos antigénica y estructuralmente distintos y su frecuencia varía dependiendo de la región geográfica (p.e. en Granada los más frecuentes son Ia y III y en Andalucía estos mismos serotipos son los más frecuentemente aislados en infección neonatal)³⁷. Se considera que el desarrollo de anticuerpos específicos frente a estos antígenos capsulares es un importante factor de protección frente a la infección por EGB²⁵ y se conoce que las madres de RN que desarrollan infección por EGB presentan un bajo nivel de anticuerpos frente al antígeno capsular de la cepa de EGB que la coloniza²⁵. Sin embargo, el éxito de la profilaxis antibiótica intraparto para prevenir la infección por EGB no depende del serotipo de la cepa que coloniza a la madre, pues la susceptibilidad antibiótica no depende del serotipo, por ello esta determinación no se realiza sistemáticamente en los laboratorios de microbiología.

Para el desarrollo de una vacuna eficaz es necesario conocer la distribución geográfica de los serotipos causantes de infección, el perfil de proteínas de las cepas causantes de infección para seleccionar antígenos proteicos capaces de inducir una potente respuesta de anticuerpos protectores y el nivel de anticuerpos capaz de causar protección³⁸.
En el caso concreto de una vacuna para ser aplicada a la embarazada, debe inducir una respuesta de anticuerpos protectores IgG que se transfieran al RN y es necesario conocer la distribución geográfica de los serotipos causantes de infección en la embarazada y en el RN, el nivel de anticuerpos presentes en aquellos recién nacidos que desarrollan la enfermedad y el nivel de anticuerpos capaz de causar protección al RN.
Actualmente se está desarrollando un gran proyecto multicéntico (ocho países) en Europa el Multi-Center Surveillance Study of Maternal GBS Colonization, Maternal GBS Antibody Levels and Neonatal GBS Infection (Proyecto DEVANI) coordinado por el Instituto Superior de Sanidad de Roma, con la colaboración de Laboratorios Novartis y financiado por la Unión Europea. Con este proyecto, en el que participa España, se pretende conocer todos los datos necesarios para el desarrollo de una vacuna para la prevención de la infección neonatal por EGB en Europa y que a partir de estos datos sea desarrollada. Los resultados del estudio se espera que estén disponibles en el año 2011 y si el proyecto tiene éxito podrá disponerse de una vacuna europea frente a EGB en un horizonte no demasiado lejano.

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