¿Son eficaces los corticoides para el tratamiento de la COVID-19 en niños?

Escenario clínico

En la guardia del hospital recibes una llamada al busca, la enfermera de planta solicita valoración de una niña que presenta fiebre elevada. Se trata de una niña de 13 años, con infección respiratoria por coronavirus que ha ingresado ese mismo día. Revisas la historia, la niña acudió a urgencias por fiebre de dos días de evolución (temperatura máxima 38,8 °C) junto con tos productiva, sensación de disnea leve y odinofagia sin otros síntomas asociados. No refieren contactos conocidos con coronavirus SARS-CoV-2. En urgencias presenta temperatura de 38,8 °C, frecuencia respiratoria de 28 respiraciones por minuto (rpm), saturación de oxígeno de 92%, frecuencia cardiaca de 102 latidos por minuto y presión arterial sin alteraciones.

En la exploración se constata triángulo de evaluación pediátrica estable, sin tiraje a ningún nivel, auscultación pulmonar con murmullo vesicular conservado y crepitantes en base izquierda, sin otras alteraciones. Se realizó analítica sanguínea con hemocultivo (no muestra linfopenia, elevación de LDH, ni otros marcadores de inflamación positivos), frotis nasal que resulta positivo para el nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) y radiografía de tórax, que muestra un broncograma aéreo retrocardiaco y borramiento perihiliar. Ingresó en hospitalización en aislamiento, con oxigenoterapia a 1 litro por minuto (lpm) en gafas nasales y antitérmicos orales. La paciente, durante su ingreso, ha presentado buena tolerancia oral, sin síntomas digestivos, mantiene oxigenoterapia a 1,5 lpm en gafas nasales con saturaciones de oxígeno del 96%. Entras a valorarla a su habitación, presenta 39,8 °C, frecuencia respiratoria 29 rpm, mantiene una exploración similar a la del ingreso, sin dificultad respiratoria y una auscultación pulmonar con crepitantes en base izquierda sin otras alteraciones. La enfermera te plantea si además de pautarla antitérmicos más frecuentemente, no sería conveniente tratar también con corticoides, como ha visto que han hecho en las plantas COVID de adultos.

Pregunta clínica estructurada (PICO)

En niños con COVID-19 con clínica respiratoria, ¿es adecuado iniciar tratamiento con corticoides?

Búsqueda y evaluación de la evidencia

Fecha de formulación: 23 enero 2021.

Para esta revisión buscamos estudios sobre uso de corticoides con medidas de efecto clínicas, de cualquier diseño, para población pediátrica y ensayos clínicos aleatorizados (ECA), para cualquier grupo de edad.

Realizamos una búsqueda por dos revisores independientes en las siguientes bases de datos: MEDLINE, Trip Database, Embase y Cochrane Register of Controlled Trials (CENTRAL) con los términos descritos en tabla 1. Se amplió el estudio por revisión manual de las referencias bibliográficas de los estudios identificados.

Tabla 1. Búsqueda bibliográfica. Mostrar/ocultar

De los trabajos seleccionados hicimos una segunda valoración con lectura del título y resumen del artículo, en algunos casos el artículo completo. Excluimos los ensayos que no fueran aleatorizados, incluyéndose los de adultos, ya que solo un estudio incluía menores de 18 años (figura 1). Finalmente seleccionamos 10 artículos (9 ECA^1-9 y 1 revisión sistemática [RS])¹⁰.

Figura 1. Diagrama de flujo de la selección de estudios. Mostrar/ocultar

 

Elaboramos tablas resumen de evidencia con los datos extraídos de los trabajos revisados (tabla 2). Evaluamos la calidad de la evidencia siguiendo la metodología GRADE, valorando el riesgo de sesgos de los ECA con la herramienta RoB-2 (Risk of Bias) de la Colaboración Cochrane (tabla 3), la consistencia de los resultados, la relación directa con el escenario clínico, la precisión, el tamaño del efecto, la relación dosis-respuesta, el sesgo de publicación, el control de factores de confusión, la importancia de la medida de resultado y su relación coste-beneficio. Utilizamos el programa de la Colaboración Cochrane Review Manager 5.3 para el metanálisis, siguiendo modelos de efectos aleatorios.

Tabla 2. Datos extraídos de los trabajos revisados. Mostrar/ocultar

Tabla 3. Valoración de sesgos de los ensayos clínicos analizados. Escala RoB-2. Mostrar/ocultar

Resultados

Los ensayos clínicos encontrados han sido abiertos en su mayoría, dos de ellos adaptativos, que evalúan los resultados según un cronograma establecido y modifican los parámetros del protocolo del ensayo de acuerdo con las observaciones (REMAP-CAP⁷, Horby et al. [Recovery]⁵). También analizamos una revisión sistemática (RS) “viva”, del Grupo de Trabajo de Evaluación Rápida de Evidencias sobre Tratamientos de la COVID-19 (REACT) de la OMS¹⁰. Esta RS, pendiente de actualizar (Organización Mundial de la Salud, n. d.), incluyó datos de estudios no publicados y datos parciales de estudios que estaban en curso, por lo que parte de sus resultados no han sido considerados y se han utilizado los resultados finales publicados. Los corticoides estudiados han sido dexametasona, hidrocortisona y metilprednisolona. Solo un ECA planteaba la inclusión de pacientes pediátricos, el estudio RECOVERY⁵ (estudio abierto, pragmático), con datos preliminares publicados solo de pacientes adultos.

El nivel de gravedad y la necesidad de ventilación mecánica (VM) inicial de los ensayos clínicos fue variable. Cinco ECA incluían pacientes en unidades de cuidados intensivos (UCI), 3 ECA tenían pacientes hospitalizados con enfermedad moderada-grave o con afectación respiratoria (uno de ellos, Jerónimo et al.⁶, Metcovid, con información de subgrupos diferenciados, con VM, sin VM pero con oxigenoterapia o saturación de oxígeno ≤94% con aire ambiente) y, finalmente, un ECA, el de Horby et al.⁵, tenía tres subgrupos, uno sin soporte respiratorio, otro con oxigenoterapia (administrada a través de cualquier dispositivo/incluyendo ventilación no invasiva) y otro con VM. En los resultados analizados ha influido la publicación del estudio RECOVERY, el que mayor peso aporta a los análisis, que ha motivado la finalización prematura de otros estudios. La valoración de efectos adversos no ha sido bien detallada en algunos estudios y fue comunicada de forma diferente, lo que ha impedido unificar resultados, aunque los corticoides son fármacos utilizados hace tiempo, con dosis equivalentes conocidas y un perfil de seguridad en infecciones graves también conocido.

Comentario

La valoración del riesgo de sesgos global en la mayoría de los estudios fue baja. La mayoría son abiertos, aunque no hubo cegamiento completo, ello no condicionó la asignación, el proceso de aleatorización, ni debería haber influido en la valoración de algunas de las medidas de resultados evaluadas (mortalidad, necesidad de inicio de VM, días sin asistencia respiratoria). El riesgo de sesgo fue alto en un estudio porque incluía un grupo de pacientes asignados al tratamiento sin aleatorización previa (Corral-Gudino; GlucoCovid²), y con algún riesgo de sesgo, por limitaciones en el proceso de aleatorización, en otro (COVID STEROID⁴) (tabla 3).

Realizamos metanálisis por mortalidad, agrupando según los diferentes corticoides y niveles de gravedad (según el porcentaje de pacientes con VM a la inclusión) (figuras 2-4). Hicimos análisis de sensibilidad, descartando el estudio de Corral-Gudino (GlucoCovid)², por incluir datos de pacientes no aleatorizados (probablemente los más graves, lo que iría en contra del corticoide), y el COVID-Steroid⁴, por riesgo de sesgo, aunque su exclusión no mostró cambios en los resultados. También realizamos análisis excluyendo subgrupos de pacientes leves sin necesidad de oxígeno, que sí mostró diferencias.

Figura 2. Forest-plot del metanálisis de mortalidad. Total y por tipo de corticoide. Mostrar/ocultar

Subestudios: Horby (RECOVERY)a (sin oxígeno); Horby (RECOVERY)b (oxígenoterapia o ventilación mecánica no invasiva; Horby (RECOVERY)c ventilación mecánica; METCOVID NoVM con SatO2 <94% u oxigenoterapia; METCOVID ventilación mecánica (VM)

2.1. Todos estudios incluidos

 

2.2. Descartando Horby (RECOVERY)a (único grupo sin gravedad respiratoria, sin necesidad de oxigenoterapia/soporte respiratorio/ingreso UCI)

 

Figura 3. Forest-plot del metanálisis de mortalidad, según necesidad de ventilación mecánica inicial de la muestra. Mostrar/ocultar

Subestudios: Horby (RECOVERY)a (sin oxígeno); Horby (RECOVERY)b (oxígenoterapia o ventilación mecánica no invasiva; Horby (RECOVERY)c ventilación mecánica; METCOVID NoVM con SatO2<94% u oxigenoterapia; METCOVID ventilación mecánica (VM)

3.1. Todos estudios incluidos

 

3.2. Descartando Horby (RECOVERY)a (único grupo sin gravedad respiratoria, sin necesidad de oxigenoterapia/soporte respiratorio/ingreso UCI)

 

Figura 4. Forest-plot del metanálisis de inicio de ventilación mecánica. Mostrar/ocultar

 

En los análisis excluyendo los pacientes sin oxigenoterapia, los resultados son favorables para los corticoides. Encontramos eficacia en la mortalidad de forma global y, por subgrupos, en los estudios con dexametasona. También observamos beneficio en la medida de efecto necesidad de inicio de VM. En la tabla 4 presentamos la valoración GRADE de la evidencia.

Tabla 4. Valoración Grade. Intervención evaluada: corticoides frente a tratamiento convencional o placebo en COVID-19. Mostrar/ocultar

Los resultados del metanálisis por mortalidad difieren en parte de los de la RS de la OMS, probablemente, porque la versión publicada no se ha actualizado todavía y no cuenta con los resultados finales de algunos estudios; nuestro metanálisis incluye un estudio más e incorpora grupos de pacientes con menor gravedad (sin oxígeno o soporte respiratorio bajo: Horby^a, Horby^b, METCOVID NoVM). No se puede descartar la presencia de sesgos de publicación, ya que, como muestra el diagrama de embudo (figura 4), faltan estudios de pequeño tamaño en contra de corticoides, aunque es poco probable que movieran el efecto global. La heterogeneidad en la presentación de datos impide hacer estimaciones agrupadas de otras variables de progresión de gravedad, necesidad de soporte o tiempo de ingreso, aunque en medidas como días libres de soporte con VM o variables combinadas de mortalidad-necesidad de ingreso en UCI-VM los resultados también fueron favorables a los corticoides.

La calidad de la evidencia se consideró moderada, principalmente por ser indirecta (población adulta) y para algunas medidas baja por imprecisión o inconsistencia. La ausencia de enmascaramiento en los ECA, no se penalizó, por la objetividad de las medidas de efecto. Estas medidas se consideraron de importancia crítica para mortalidad e importante para ventilación mecánica. El uso de corticoides mostró beneficio global para mortalidad y reducción de ventilación mecánica. Los análisis por subgrupos solo permiten estimar efecto significativo para el uso de dexametasona; por grupos de gravedad, observamos mayor tendencia a favor en los pacientes graves, mayoritariamente con VM, y también en los leves, si excluimos los que no precisaron oxigenoterapia. Las diferencias entre tipos de corticoides (figura 5) parecen más debidas al peso del estudio de Horby⁵ en los análisis, que a diferencias reales.

Figura 5. Funnel-plot diagrama de bosque según tipo de corticoide. Mostrar/ocultar

 

La valoración de efectos adversos no ha sido bien detallada en algunos estudios y fue informada de forma diferente, lo que ha impedido unificar resultados, aunque los corticoides son fármacos utilizados hace tiempo, con dosis equivalentes conocidas y un perfil de seguridad en infecciones graves también conocido.

Como debilidades cabe destacar que el momento de evaluación, mortalidad a los 28 días, podría no ser suficiente, tanto para la medida de efecto como para evaluar la aparición de efectos adversos, ya que, por la gravedad de algunos pacientes con ingresos muy prolongados, la aparición de sobreinfecciones-sepsis u otros efectos adversos podría no haberse detectado. La definición de gravedad, mejor establecida actualmente, podría haber sido diferente en los ensayos, aunque el ámbito de realización de los estudios y el tipo de soporte respiratorio requerido inicialmente, bien detallados, ha permitido clasificar a los pacientes en un nivel de gravedad homogéneo.

En niños con COVID-19 la afectación respiratoria grave en general ha sido muy infrecuente, la mortalidad o el inicio de VM como medida de resultado podrían no ser las medidas más adecuadas en esta población. El perfil más alto de gravedad se ha visto en niños con síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico vinculado a SARS-CoV-2. En algunos estudios no está bien definida la influencia del uso de otros fármacos administrados concomitantemente; por ello, será importante valorar la posible interacción de los corticoides con fármacos inmunomoduladores o nuevos tratamientos que se vayan instaurando. En el estudio de Horby et al.⁵, 1707 posibles candidatos no fueron incluidos, el médico responsable podía valorar no incluir a un paciente sin criterios claros definidos y, aunque se cumplen los criterios de inclusión/exclusión, podría afectar a la generalización de resultados (impidiendo valorar beneficio en determinados perfiles clínicos de gravedad o tipo de paciente). Otro factor que podría afectar a la extrapolación de resultados es el nivel de mortalidad de cada muestra, que podría modificarse según mejora el manejo de la enfermedad con la curva de aprendizaje en el tiempo. En el MA, el mayor peso de un único estudio y la finalización prematura del resto de estudios por esos resultados podría condicionar también los resultados obtenidos. Los diferentes corticoides son fármacos con un perfil de seguridad conocido y se asume entre ellos un efecto similar a dosis equipotentes, aunque esto podría no ser así en el manejo de esta enfermedad¹¹.

Considerando la importancia clínica de las medidas de efecto (mortalidad, VM), la calidad de la evidencia (“moderada-baja”), la magnitud del efecto (solo es significativa de forma global), y el carácter indirecto de la evidencia (estudios en adultos), realizamos una recomendación “débil” a favor del uso de corticoides en pacientes pediátricos con enfermedad respiratoria grave; la evidencia podría apoyar, también de forma débil, su uso en pacientes con enfermedad moderada, en base a la potencial reducción de la necesidad de ventilación mecánica.

Es previsible que estas recomendaciones deban revisarse por la publicación de estudios en población pediátrica¹². Igualmente, la eficacia del uso de corticoides debe ser establecida en el tratamiento del síndrome inflamatorio multisistémico.

Resolución del escenario

En el caso que nos ocupa nuestro paciente presenta una neumonía por SARS-CoV-2 con hipoxemia bien controlada con oxigenoterapia (con una FiO₂ a niveles bajos) sin precisar otro tipo de soporte respiratorio. La recomendación del uso de corticoides es para pacientes graves, mayoritariamente con ventilación mecánica y esta paciente no cumple ese criterio; la evidencia disponible actualmente se ha obtenido en pacientes adultos, que hasta ahora han mostrado, en general, una evolución de la enfermedad respiratoria más grave que en los niños. En base a una potencial reducción en la necesidad de inicio de ventilación mecánica podríamos plantearnos su uso, aunque la recomendación también es débil. Así que, apoyados por la evidencia actual, con la situación respiratoria de la niña (estable y con oxigenoterapia en escalón inicial) no prescribimos los corticoides.

Bibliografía

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2. Corral-Gudino L, Bahamonde A, de las Revillas FA, Gómez-Barquero J, Abadia-Otero J, García-Ibarbia C, et al. GLUCOCOVID: a controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia. Wien Klin Wochenschr. 2021:1-9.
3. Dequin PF, Heming N, Meziani F, Plantefève G, Voiriot G, Badié J, et al. Effect of Hydrocortisone on 21-Day Mortality or Respiratory Support Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324:1298-306.
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6. Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC, et al. Methylprednisolone as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With COVID-19 (Metcovid): A Randomised, Double-Blind, Phase IIb, Placebo-Controlled Trial. Clin Infect Dis. 2020:ciaa1177.
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