Disruptores endocrinos y malformaciones congénitas: una asociación sugerente, pero con evidencia limitada

Objetivo: sintetizar la evidencia científica sobre el impacto de los disruptores endocrinos (DE) prenatales en el riesgo de malformaciones congénitas quirúrgicas.

Diseño: revisión sistemática (RS) y metanálisis (MA) de estudios observacionales.

Fuentes de datos: búsqueda sistemática en PubMed, Embase, Web of Science, Cochrane Central Register of Controlled Trials y complementada con una búsqueda de literatura gris.

Selección de estudios: dos revisores independientes realizaron la selección de estudios mediante formularios estandarizados, resolviendo discrepancias por consenso o mediante un tercer revisor. Se incluyeron estudios observacionales publicados entre 2010 y 2025, en inglés o español, con un tamaño muestral ≥30 participantes. Estructuraron la pregunta en formato PICO (embarazadas y recién nacidos con exposición a DE frente a población mínimamente expuesta, con el resultado de malformaciones congénitas quirúrgicas). Excluyeron estudios sin grupo control definido, falta de valoración de la exposición a DE, síndromes cromosómicos como resultado principal, así como cartas, comentarios, resúmenes de comunicaciones y estudios con menos de 6 meses de seguimiento. Identificaron 4121 estudios, de los cuales 66 cumplían los criterios de inclusión. Añadieron 12 estudios individuales que extrajeron de 5 RS, excluyéndolas del estudio cuantitativo. Evaluaron la calidad de los estudios mediante la escala Newcastle-Ottawa y AMSTAR 2 para las RS. Evaluaron la certeza de la evidencia mediante el sistema GRADE.

Extracción de datos: los revisores extrajeron, mediante un formulario, diferentes características y datos estadísticos. Como medida de efecto emplearon la odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95). Realizaron el estudio de heterogeneidad mediante I². Emplearon un MA de efectos aleatorios para 48 de los estudios. Realizaron metarregresión y análisis por subgrupos según tipo de malformación, clase de DE, calidad del estudio y tiempo de exposición. Calcularon intervalos de predicción del 95% (IP 95). Evaluaron los sesgos de publicación mediante diagramas de embudo y el test de Egger. Realizaron análisis de sensibilidad excluyendo los estudios de baja calidad.

Resultados principales: en el análisis por tipo de malformación encontraron asociación entre la exposición a DE y la aparición de hipospadias (OR: 2,21; IC 95: 1,15 a 3,27; I²: 65,4%; p = 0,003; IP 95: 0,89 a 5,51), criptorquidia (OR: 1,85; IC 95: 1,02 a 3,36; I²: 58,2%; p = 0,041; IP 95: 0,64 a 5,35) y cardiopatía congénita (OR: 1,39; IC 95: 1,09 a 1,76; I²: 42,1%; p = 0,008; IP 95: 0,98 a 1,97). Los ftalatos mostraron una fuerte asociación con malformaciones urogenitales, como el DEHP e hipospadias (OR: 3,12; IC 95: 1,45 a 6,72). Encontraron estimaciones de efecto más conservadoras en los estudios de alta calidad (OR: 1,87; IC 95: 1,34 a 2,61; I²: 45,2%) frente a los de calidad moderada o baja. Según el tipo de análisis, los estudios con biomarcadores mostraron asociaciones más fuertes (OR: 2,01; IC 95:1,42 a 2,84) que los que empleaban cuestionarios (OR: 1,65; IC 95 1,12 a 2,43). Tras el análisis de sensibilidad, la asociación se mantuvo para hipospadias (OR: 2,08; IC 95: 1,21 a 3,57) y defectos cardiacos (OR: 1,42; IC 95: 1,11 a 1,81) con un índice de heterogeneidad moderado a alto (I²: 42,1 a 83,2%). De los 42 estudios, el 64% mostró alta calidad, el 17% moderada y el 9% baja. El grado de evidencia GRADE fue alto para cardiopatías, moderado para malformaciones urogenitales, bajo para defectos del tubo neural y muy bajo para gastrointestinales.

Conclusión: la exposición prenatal a DE se asocia con un riesgo aumentado de malformaciones congénitas quirúrgicas, con un grado de evidencia moderado para las genitourinarias y alto para las cardiacas.

Conflicto de intereses: no existe.

Fuente de financiación: no existe.

Justificación: en los últimos años ha crecido la preocupación sobre el efecto de los disruptores endocrinos en la salud¹. Entre otras consecuencias, se han asociado con un aumento en la incidencia de las malformaciones congénitas², si bien los estudios son muy heterogéneos. Dada la amplia distribución de estas sustancias en el ambiente y la posible susceptibilidad de la embarazada y el feto, es importante conocer la evidencia sobre sus efectos. Este estudio actualiza la revisión de publicaciones descritas hasta 2025 evaluando diversos DE: ftalatos, bisfenoles, compuestos perfluorados (PFAS) y organoclorados.

Validez o rigor científico: el objetivo de la revisión está bien definido, así como la medida de resultados y los criterios de inclusión y exclusión de los estudios. Se buscó en múltiples bases de datos, abarcando los principales DE. La exposición a DE no está claramente definida (la exposición en los estudios es evaluada mediante diferentes biomarcadores y diferentes momentos de medición, lo que puede haber producido errores en la clasificación; en otras ocasiones se realiza de manera indirecta mediante cuestionarios validados; en ausencia de estandarización y sin mostrar valores de referencia).

Solo se incluyeron estudios observacionales por lo que las variables de selección y confusión no están controladas, aunque algunos trabajos ajustaron los resultados por factores sociodemográficos y gestacionales. Esta naturaleza observacional impide establecer causalidad y existe la posibilidad de confusión residual ya que múltiples exposiciones ambientales concurrentes pueden explicar parte de las asociaciones. Los estudios incluidos presentan una alta heterogeneidad tanto en la definición de la exposición y su medida como en el resultado y el tipo de malformación. La calidad de los estudios se consideró baja o muy baja para malformaciones gastrointestinales y neurológicas y moderada-alta para hipospadias, criptorquidia y cardiopatías.

El resultado de 0,034 en el test de Egger indica la presencia de asimetría en el gráfico de embudo, lo que sugiere un posible sesgo de publicación. Aunque los autores exploraron la heterogeneidad y el sesgo de publicación, ambos persistieron parcialmente, por lo que las asociaciones observadas deben interpretarse con cautela.

Importancia clínica: el MA encontró que la exposición a DE se asocia con aproximadamente el doble de probabilidades de presentar hipospadias (OR: 2,21) que el grupo control. Sin embargo, la heterogeneidad es moderada-alta (I²: 65,4 %), y el IP es de 0,89 a 5,51, lo que indica que los resultados pueden variar entre poblaciones; así, futuros estudios podrían obtener efectos considerablemente menores o incluso nulos. Lo mismo ocurre con la criptorquidia (OR: 1,85; I²: 58,2%; IP: 0,64 a 5,35) y las cardiopatías congénitas (OR: 1,39; I²: 42,1%; IP: 0,98 a 1,97). Dado que las OR representan una estimación relativa de riesgo y no el incremento absoluto del riesgo, su relevancia clínica depende del riesgo basal de la población, que en este estudio no se usa como comparador, y sería la medida más adecuada para valorar el efecto.

El número de impacto en los expuestos (NIE) ─aproximando el riesgo basal a la prevalencia de la malformación al nacimiento suponiendo que es poco frecuente y que la población externa de la que extraigamos los datos sea representativa de la nuestra─ para hipospadias es 418 (IC 95: 224 a 3363), 120 (IC 95: 44 a 5052) para criptorquidia y 319 (IC 95: 164 a 1375) para cardiopatía congénita*, como se puede ver en la Tabla 1.

Tabla 1. Cálculo del número de impacto en los expuestos. Mostrar/ocultar

Diversas RS^2,4 establecen la relación entre la exposición a DE y la presencia de malformaciones fetales, sobre todo cardiacas y del tracto urogenital, con OR similares en cardiacas y de mayor impacto en urogenitales, sin embargo, en todas ellas se concluye que la calidad y heterogeneidad de los estudios no permiten establecer relaciones concretas.

Aplicabilidad en la práctica clínica: aunque parece razonable aconsejar medidas generales para reducir la exposición a disruptores endocrinos durante el embarazo y los resultados de esta revisión apoyan la sospecha, su marcada heterogeneidad no justifica modificar la práctica clínica habitual ni establecer estrategias específicas de cribado o vigilancia prenatal.

Conflicto de intereses de los autores del comentario: no existe.

Bibliografía

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