Últimos avances en el desarrollo de una vacuna de la malaria

La enfermedad es causada por el parásito Plasmodium que, a través da picadura infectada de la hembra del mosquito del género Anopheles, es capaz de entrar en el torrente sanguíneo de las personas sanas. Los cuatro tipos de parásitos que infectan al hombre son Plasmodium vivax, ovale, malariae y falciparum. Este último se encuentra en África y Asia y es responsable del 90% de las muertes; sin embargo, la especie más prevalente es el Plasmodium vivax⁵.
Durante las primeras décadas del siglo XX las áreas con malaria endémica se redujeron en un 30%. Los primeros avances se registraron en América del Norte y la mayor parte de Europa Occidental, regiones en las que el rápido desarrollo socioeconómico permitió destinar más recursos a combatir la transmisión de la infección. Durante las décadas de 1950 y 1960 se logró reducir aun más la transmisión de esta enfermedad parasitaria en grandes áreas de la India y la antigua Unión Soviética mediante el empleo del insecticida dicloro-difeniltricloroetano (DDT) y las campañas antivectoriales realizadas como parte de un programa mundial para el control de la malaria. En España la malaria fue erradicada en los años 60.
Una vez conseguida la erradicación de la malaria en los países industrializados, el programa mundial para el control de esta enfermedad fracasó debido a la disminución del interés junto con la insuficiencia de recursos económicos destinados para su control, aunado al limitado interés por el desarrollo de nuevas tecnologías.
Empezaron a aparecer las primeras cepas de parásitos resistentes a los medicamentos antimaláricos mas usados, como la cloroquina, así como a los insecticidas utilizados habitualmente. Esta situación, a su vez, se vio agravada por algunos factores determinantes entre los que cabe destacar: el escaso interés por parte de la industria farmacéutica en el desarrollo de nuevos fármacos; los cambios en el medio ambiente; la superpoblación; la insuficiente e inadecuada distribución e implementación de medidas de control; el desmoronamiento de los programas nacionales de control de la enfermedad; el aumento del turismo y de los movimientos migratorios, con el consiguiente movimiento de poblaciones no inmunes a zonas endémicas⁶. Como consecuencia, los casos de malaria han aumentado en todo el mundo y esta enfermedad se ha convertido actualmente en uno de los problemas de salud más importantes en vastas zonas de África subsahariana, Asia, América Latina y Oceanía.

Actualmente disponemos de diferentes herramientas para controlar la enfermedad, entre las que destacan las siguientes: el rápido diagnóstico e inicio del tratamiento de los casos con un antimalárico eficaz y apropiado, considerando su disponibilidad, validez y costo-efectividad; la disminución del contacto entre hombre y vector (fundamentalmente con mosquiteras impregnadas de insecticida); el tratamiento preventivo intermitente en niños y mujeres embarazadas; y el sistema de vigilancia y control vectorial integrado mediante fumigación intradomiciliaria o con larvacidas, así como una efectiva participación comunitaria e intersectorial.
En muchos países la mayoría de estos mecanismos de control no han sido implementados por diversas razones económicas, sociales y políticas. Entre ellas es importante resaltar unos servicios sanitarios básicos muy deficientes.
Una vacuna efectiva, segura y de bajo coste que proteja los niños de zona endémica, sumada a las demás estrategias de control ya existentes, sería un elemento clave en el control de la enfermedad.

El desarrollo de la vacuna de la malaria empezó en el siglo XX y, a pesar de los avances biomédicos y los estudios realizados en la época, no se fue capaz de conseguir una vacuna preventiva. A principios de los años 70 del siglo pasado se demostró que los esporozoítos irradiados con rayos ultravioletas de P. falciparum y P. vivax inoculados en voluntarios sanos conferían inmunidad completa en 90% de ellos frente a la picadura de mosquitos infectados^7,8. La introducción de las técnicas de biología molecular en el estudio de la malaria, junto con la posibilidad del cultivo in vitro de P. falciparum y la mayor mortalidad por la infección causada por esta especie, han hecho que se convierta en el principal objetivo de estudio. Sin embargo, también se han realizado avances en la obtención de una vacuna frente a la especie P. vivax que tiene distribución geográfica mucho mayor que la de P. falciparum. La dificultad del cultivo in vitro es uno de los obstáculos técnicos en el desarrollo de una vacuna frente a este tipo de parasito.
Los parásitos del género Plasmodium tienen un ciclo vital complejo y atraviesan diferentes estadios, cada uno de los cuales presentan múltiples antígenos que pueden ser inmunógenicos.

Las investigaciones en el desarrollo de una vacuna se centran en tres vías diferentes:

• vacunas contra el estadio pre-eritrocítico, que protegen contra los esporozoitos (forma infectiva inyectada por el mosquito) o impiden la invasión de los hepatocitos^9-13;
• vacunas eritrocíticas o contra el estadio sanguíneo, que inhiben la multiplicación del parásito en los hematíes, previniendo la enfermedad grave durante la infección sanguínea^14-16;
• vacunas del estadio sexual del parásito, que tratan de prevenir el desarrollo de formas sexuales una vez ingeridas por el mosquito, rompiendo así el ciclo biológico del parásito¹⁷.

El desarrollo de una vacuna esta siendo mucho más complicado de lo que parecía hace 30 años. Esto es debido a varios factores entre los que cabe destacar: el complejo desarrollo y la alta variabilidad antigénica del parásito (que le confieren unos extraordinarios mecanismos de evasión inmune), la falta de marcadores inmunológicos que se correlacionen con la protección frente a malaria y la falta de modelos animales.
El Plasmodium presenta multitud de antígenos que varían a lo largo de los diferentes estadios de su ciclo vital y contra los cuales son requeridas respuestas inmunes secuenciales encadenadas. Así, un anticuerpo desarrollado contra la fase inicial de la infección no protegerá contra las fases posteriores.
Además, muchas proteínas parasitarias exhiben muchas formas diferentes, y un mismo clon parasitario puede llegar a disponer de hasta cincuenta copias diferentes del gen que codifica una proteína esencial para su acción, expresando una versión diferente de la proteína en cada oleada sucesiva de parásitos en sangre. Esta variabilidad es crítica para la supervivencia del parásito y desfavorable para el individuo infectado.

La única manera de conocer la eficacia de una vacuna es realizando ensayos clínicos de las vacunas candidatas en zonas endémicas de malaria. Estos estudios son siempre logísticamente muy complejos. Los costes totales necesarios para desarrollar una vacuna son extremadamente elevados; el proceso que va desde el desarrollo de una vacuna hasta que la inversión puede ser devuelta gracias a la comercialización posterior a su registro puede llevar hasta 30 años. Esta es la una de las razones por la que las empresas farmacéuticas demuestran poco interés en el desarrollo de una vacuna para esta enfermedad.
A pesar de todo ello, los últimos años se ha producido un progreso significativo en el desarrollo de una vacuna que ha demostrado una protección significativa y duradera en niños africanos tras ensayos clínicos.
Muchas han sido las formulaciones utilizadas en la búsqueda de una buena vacuna candidata y, hasta ahora, sólo la RTS,S ha demostrado inducción de respuesta protectora en humanos. Existe consenso en cuanto a que los adyuvantes como AS02 son imprescindibles para promover el desarrollo de títulos elevados de anticuerpos.

La vacuna RTS,S/AS02A, desarrollada por GSK (GlaxoSmithKline Biologicals), está constituida por la parte C-terminal de la proteína CS (aminoácidos 207 a 395) fusionada con antígeno de superficie de hepatitis B expresado en forma de virus-like. El adyuvante es conocido como AS02 y consta de dos inmunoestimulantes: MPL y QS21 en una emulsión de agua y aceite. Esta vacuna fue inicialmente probada en adultos voluntarios no inmunes demostrándose una protección del 41%¹⁸. En otros estudios realizados en Gambia se observo un 71% de protección durante la primeras 9 semanas y un 34% de reducción de la infección durante un periodo de 15 semanas, con una reducción de la eficacia, hasta desaparecer¹⁹. En ambos estudios se informó que la vacuna era segura e inmunogénica.
Posteriormente, en Mozambique, se realizó un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado en 2.022 niños de 1 a 4 años para evaluar la eficacia, inmunogenicidad y reactogenicidad de la vacuna. El objetivo primario de este estudio era evaluar la eficacia en los casos clínicos de malaria por P. falciparum a los 6, 18 y 45 meses de seguimiento^9,10. Se incluyeron dos cohortes con distintos tipos de control. La cohorte 1 tenía como finalidad principal valorar la eficacia de la vacuna frente a los episodios de malaria (considerando episodio una temperatura axilar de ≥37.5 ºC y > 2.500 parásitos asexuados por microlitro de sangre). En la cohorte 2 el objetivo más importante era determinar la eficacia de la vacuna frente a nuevas infecciones. Por eso, a estos niños se les administró una dosis de antimaláricos antes de la última dosis de la vacuna candidata para poder evaluar el tiempo hasta la primera infección. Los participantes fueron aleatorizados para recibir la vacuna RTS,S/ASO2A o las vacunas de control (vacuna neumococo heptavalente alternada con la vacuna de Hemofilus influenza o la vacuna Hepatitis B). Los resultados mostraron a los 6 meses de la vacunación una eficacia frente al primer episodio de malaria clínica del 29.9% (IC95%: 11-44.8; p=0.004), una eficacia frente a la primera infección del 45% (IC95%: 31.4-55.9; p<0.0001) y frente a la malaria grave del 57.7% (IC95%: 16.2-80.6; p=0.019)⁹. Recientemente ha sido comprobado que la eficacia se mantiene hasta los 45 meses de seguimiento; con unos valores de 30.5% (95% CI 18.9–40.4; p=<0.0001) frente a la primera infección y de 38.3% (95% CI 3.4 - 61.3; p=0.045) para la malaria grave.

Con esta misma vacuna se hay realizado ensayos para evaluar la seguridad, inmunogenicidad y eficacia, además de la no inferioridad de respuesta inmune, cuando se administra junto con las vacunas del PAV (programa ampliado de vacunación) en niños mozambiqueños menores de 6 meses. Para ello se administro la vacuna a estudio intercalada con las vacunas del PAV (difteria, tétanos, tosferina y Hemophillus influenza tipo b). Los resultados de este estudio demostraran una eficacia de 65.9% (95% CI 42.6 – 79.8; p<0.0001)²⁰. Este artículo es analizado en el presente número de Evidencias en Pediatría²¹.

Actualmente, múltiples vacunas candidatas se hallan en diferentes estadios de desarrollo, la mayor parte de ellas aún en fase preclínica. Más de la mitad de las aproximadamente 90 vacunas candidatas que están siendo desarrolladas actualmente se basan en únicamente tres antígenos, clonados hace más de dos décadas: la proteína del circumsporozoíto (CSP), la proteína de superficie del merozoíto (MSP) y el antígeno apical de membrana 1 (AMA-1).

Tras la revisión histórica, y gracias a los avances significativos logrados en los últimos años, podemos concluir que hay buenas razones para ser optimistas. A pesar de las dificultades científicas a las que todavía nos enfrentamos, creemos que el registro de una primera generación de vacuna contra la malaria se encuentra en un horizonte cercano. Necesitaremos más investigaciones para desarrollar una vacuna definitiva que evite muchas muertes en la población más vulnerable: los niños. El registro de esta primera vacuna candidata no es el destino final, sino una estación intermedia, en el esfuerzo global para el desarrollo de las mejores herramientas de control y eventualmente la erradicación de la malaria.

Sacarlal J, Lafuente S, Macete E, Alonso PL. Últimos avances en el desarrollo de una vacuna de la malaria. Evid Pediatr. 2008;4:2.

1. WHO Word malaria report. 2005. Disponible en: http://www.rbm.who.int/wmr2005/pdf/WMReport_lr.pdf
2. Snow RW, Guerra CA, Noor AM, Myint HY, Hay SI. The global distribution of clinical episodes of Plasmodium falciparum malaria. Nature. 2005;434:214-7.
3. WHO.Expert committee on malaria. in WHO technical report series, nº 892. World Health organization; 2000.
4. Snow RW, Craig M, Deichmann U, Marsh K. Estimating mortality, morbidity and disability due to malaria among Africa's non-pregnant population. Bull World Health Organ. 1999;77:624-40.
5. Breman JG. The ears of the hippopotamus: Manifestations, determinants, and estimates of the malaria burden. Am J Trop Med Hyg. 2001;64(1-2 Suppl):1-11.
6. Hoffman S. Perspectives on malaria Vaccine Development. Washington: American Society for Microbiology; 1996. Report No.: Malaria vaccine development: A multi-inmune response approach.
7. Clyde DF. Immunization of man against Falciparum and Vivax malaria by use of attenuated sporozoites. Am J Trop Med Hyg. 1975;24:397-401.
8. Rieckmann KH, Beaudoin RL, Cassells JS, Sell KW. Use of attenuated sporozoites in the immunization of human volunteers against falciparum malaria. Bull World Health Organ. 1979;57(Suppl 1):261-5.
9. Alonso PL, Sacarlal J, Aponte JJ, Leach A, Macete E, Milman J, et al. Efficacy of the RTS,S/AS02A vaccine against Plasmodium falciparum infection and disease in young African children: randomised controlled trial. Lancet. 2004;364:1411-20.
10. Alonso PL, Sacarlal J, Aponte JJ, Leach A, Macete E, Aide P, et al. Duration of protection with RTS,S/AS02A malaria vaccine in prevention of Plasmodium falciparum disease in Mozambican children: single-blind extended follow-up of a randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:2012-8.
11. Stoute JA, Slaoui M, Heppner DG, Momin P, Kester KE, Desmons P, et al. A preliminary evaluation of a recombinant circumsporozoite protein vaccine against Plasmodium falciparum malaria. N Engl J Med. 1997;336:86-91.
12. Ballou WR, Hoffman SL, Sherwood JA, Hollingdale MR, Neva FA, Hockmeyer WT, et al. Safety and efficacy of a recombinant-Dna Plasmodium-falciparum sporozoite vaccine. Lancet. 1987;1:1277-81.
13. Sacarlal J, Aponte JJ, Aide P, Mandomando I, Bassat Q, Guinovart C, et al. Safety of the RTS,S/AS02A malaria vaccine in Mozambican children during a Phase IIb trial. Vaccine 2008;26:174-84.
14. Genton B, Al-Yaman F, Anders R, Saul A, Brown G, Pye D, et al. Safety and immunogenicity of a three-component blood-stage malaria vaccine in adults living in an endemic area of Papua New Guinea. Vaccine. 2000;18:2504-11.
15. Genton B, Betuela I, Felger I, Al-Yaman F, Anders RF, Saul A, et al. A recombinant blood-stage malaria vaccine reduces Plasmodium falciparum density and exerts selective pressure on parasite populations in a phase 1-2b trial in Papua New Guinea. J Infect Dis. 2002;185:820-7.
16. Stoute JA, Gombe J, Withers MR, Siangla J, McKinney D, Onyango M, et al. Phase 1 randomized double-blind safety an immunogenicity trial of Plasmodium falciparum malaria merozoite surface protein FMP1 vaccine, adjuvanted with AS02A, in adults in western Kenya. Vaccine. 2007;25:176-84.
17. Malkin EM, Durbin AP, Diemert DJ, Sattabongkot J, Wu YM, Miura K, et al. Phase 1 vaccine trial of Pvs25H: a transmission blocking vaccine for Plasmodium vivax malaria. Vaccine. 2005;23:3131-8.
18. Heppner DG Jr., Kester KE, Ockenhouse CF, Tornieporth N, Ofori O, Lyon JA, et al. Towards an RTS,S-based, multi-stage, multi-antigen vaccine against falciparum malaria: progress at the Walter Reed Army Institute of Research. Vaccine. 2005;23:2243-50.
19. Bojang KA, Milligan PJ, Pinder M, Vigneron L, Alloueche A, Kester KE, et al. Efficacy of RTS,S/AS02 malaria vaccine against Plasmodium falciparum infection in semi-immune adult men in The Gambia: a randomised trial. Lancet. 2001;358:1927-34.
20. Aponte JJ, Aide P, Renom M, Mandomando I, Bassat Q, Sacarlal J, et al. Safety of the RTS,S/AS02D candidate malaria vaccine in infants living in a highly endemic area of Mozambique: a double blind randomised controlled phase I/IIb trial. Lancet. 2007;370:1543-51.
21. González de Dios J, Perdikidis L. Prometedores resultados en la investigación sobre vacuna de la malaria: eficaz y segura no sólo en niños, sino también en lactantes. Evid Pediatr. 2008;4:7.