Tacrolimus, ¿qué lugar ocupa en el tratamiento de la dermatitis atópica?

Hace varias semanas usted remitió al dermatólogo a un niño de cuatro años, con un cuadro de dermatitis atópica (DA) moderada, debido a la falta de mejoría de la clínica con el tratamiento habitual con corticoides tópicos. Hoy vuelve a su consulta con el resultado de la interconsulta y los padres le refieren que el dermatólogo le ha pautado un tratamiento con tacrolimus. Acto seguido los padres le preguntan sobre la eficacia de esta nueva medicación y también por la seguridad de la misma, ya que se han quedado preocupados tras leer en Internet todos sus posibles efectos adversos. Decide hacer una revisión del tema para poder dar una respuesta adecuada y documentada a los padres.

¿En niños con dermatitis atópica moderada o grave (paciente), el tacrolimus (intervención) comparado con el tratamiento habitual con corticoide tópico (comparación), es eficaz y seguro (outcome)?

Las dos RS plantearon la pregunta de investigación y los criterios de inclusión antes de conducir la revisión, y realizaron la búsqueda en al menos dos fuentes bibliográficas y ampliaron en otras fuentes. Se describieron los criterios de calidad empleados, en una de ellas se extrajeron los datos por parte de dos investigadores y se realizó la valoración de heterogeneidad. Hay que considerar algunos aspectos que limitan su calidad, como la posible presencia de sesgos de publicación en la selección de los estudios incluidos y en la extracción de los datos, que en la RS de Svensson fue realizada por un único investigador. No se aporta información sobre los estudios excluidos y cómo se valoran los incluidos. A pesar de realizar una evaluación de la calidad, no se aportan los datos y no se tienen en cuenta las limitaciones que tienen algunos ensayos, como el tamaño de la muestra o la inclusión de un estudio no cegado, en la valoración de los resultados. En Svensson (2011)⁶ se añade un probable conflicto de intereses con la empresa farmacéutica que produce el fármaco valorado.

En relación con los resultados, la heterogeneidad de los estudios incluidos solo ha permitido realizar un metanálisis de dos ECA que valoraban el tacrolimus al 0,1% y al 0,03% frente al acetato de hidrocortisona al 1%, un corticoide tópico (CT) de baja potencia. Las dos RS ofrecen unos resultados similares a favor de la eficacia del tacrolimus a cualquiera de las dos concentraciones. La respuesta seleccionada por Chen, el índice Modified Eczema Area And Severity Index (mEASI), es utilizado en otros estudios y refleja la mejoría en la extensión y gravedad de la dermatitis atópica (DA) respecto al valor basal e incorpora la valoración del prurito que realiza el paciente. Svensson emplea otra medida, el aclaramiento clínico de las lesiones con la escala global (Physician’s Global Evaluation of Clinical Response[PGECR]). En ninguna de las dos RS se define la mejoría que se considera clínicamente significativa. Ambas RS coinciden en los resultados del metanálisis que indica que el tacrolimus al 0,1% es más eficaz (entre tres y cinco veces) que el acetato de hidrocortisona al 1%.

Al realizar el análisis del tacrolimus frente a los CT de potencia alta, Svensson (2011)⁶ no incluye en el análisis de eficacia de dos ECA (Doss 2010² y Bieber 2007¹). En uno de ellos (Bieber, 2007), se usa metiprednisolona aceponato al 0,1%, un CT habitualmente considerado de potencia media-alta, que se analiza con los de baja potencia y solo para análisis de EA; esta RS concluye que los CT de alta potencia no son superiores al tacrolimus. Por su parte, Chen (2010)⁵, que sí incluye el ECA de Bieber (2007), no encuentra diferencias significativas.

Las dos RS coinciden en que los datos de seguridad muestran que tanto los efectos adversos como las pérdidas son superiores en el grupo de tacrolimus. Solo una de ellas hace una mención a los costes, que son superiores en el caso del tacrolimus frente al metilprednisolona aceponato al 0,1%.

Todos los ECA seleccionados para este artículo están incluidos en la RS de Svensson (2011)⁶, aunque alguno de ellos no se han considerado para el análisis de eficacia, faltando el de Doss (2010)² en la de Chen (2010)⁵. Todos ellos valoran la eficacia y seguridad de tracrolimus frente a diferentes CT. La población de estudio es adecuada y semejante a nuestro escenario clínico, aunque en el de Reitamo 2002³ se excluyeron pacientes con afectación muy extensa de la superficie corporal. Los tamaños muestrales fueron suficientes para responder a nuestra pregunta de forma significativa. La aleatorización fue correcta, aunque Reitamo no describe el ocultamiento de la secuencia de aleatorización en ninguno de sus estudios. Tanto la eficacia como la seguridad fueron valoradas según análisis por intención de tratar. Generalmente no hubo cointervenciones, salvo en casos estrictamente necesarios y si las hubo fueron similares en el grupo intervención (GI) y control (GC). El seguimiento fue el mismo para ambos grupos. Se controlaron y analizaron las pérdidas, siendo estas escasas (inferiores al 20%) y similares en ambos grupos de tratamiento.

La eficacia de tacrolimus fue alta, pero no superior a la de los CT, sobre todo si fueron de alta potencia. En los dos estudios de Reitamo^3-4, en los que se comparó con CT de potencia baja, el tacrolimus resultó ser ligeramente más eficaz. En el estudio de Doss (2010)², un estudio de no inferioridad frente a CT de alta potencia, la recurrencia de nuevos brotes fue inferior y el tiempo libre de síntomas fue superior con el tratamiento de tacrolimus.

En cuanto a los efectos adversos, nunca fueron importantes y solo en unos pocos casos provocaron el abandono del estudio por parte de los pacientes. En el estudio de Doss (2010)² la incidencia de efectos adversos disminuyó tras las tres primeras semanas de tratamiento.

La principal limitación de todos los estudios fue el corto periodo de seguimiento. Se recomienda que el tratamiento del brote agudo de DA con tacrolimus, administrado diariamente, no se mantenga a largo plazo, de ahí que en algunos estudios no se prolongara por más de tres semanas. Es posible que en tratamientos más prolongados, los resultados de eficacia fueran distintos, pero sobre todo habría que revisar los resultados de seguridad. En ECA^9-11 donde se compara tacrolimus dos o tres veces por semana frente a placebo para evitar la recurrencia de los brotes, durante periodos prolongados de hasta 16 semanas, la eficacia y el perfil de seguridad fueron buenos. Finalmente, con los estudios disponibles no podemos evaluar los riesgos a largo plazo del uso de tacrolimus, cuya asociación con linfomas está muy discutida^12,13.

Todos los ECA fueron financiados por la industria farmacéutica que produce el tacrolimus y en ninguno se declaró la ausencia de conflicto de intereses.

Fecha de formulación: 11 de noviembre de 2013.

En TRIPDATABASE: búsqueda avanzada (atopic dermatitis and tacrolimus and children), FROM 2003 to 2014. Se encontraron 39 ensayos clínicos (EC) aleatorizados, 27 revisiones sistemáticas: y se seleccionaron 12.
En PUBMED: opción "clinical queries". MeSH: "atopic dermatitis; tacrolimus". Límites: Tipo de estudios: EC; EC controlados, EC aleatorizados, metanálisis, revisiones sistemáticas. Fechas publicación: últimos 10 años. Humanos. Edad: desde nacimiento hasta los 18 años. Se recuperan 54 artículos de los que se seleccionan diez.

En EMBASE: "tacrolimus"/exp OR tacrolimus AND atopic AND ("dermatitis"/exp OR dermatitis) AND ([cochrane review]/lim OR [systematic review]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [meta analysis]/lim) AND ([infant]/lim OR [child]/lim OR [adolescent]/lim) AND [2004-2014]/py. Fecha de búsqueda: 18 noviembre 2013. Se recuperan 54 artículos, de los que se seleccionan ocho.

De los trabajos seleccionados se hizo una segunda valoración con la lectura del título y el resumen del artículo. Se incluyeron los estudios en los que se valoraba el tacrolimus, excluyendo aquellos en los que se evaluaron otros inmunomoduladores, estudios realizados en pacientes adultos o que se centrasen en el análisis económico o de costes. Si hubo desacuerdo entre los autores, se solucionó por consenso, valorando la calidad metodológica de los estudios.

Finalmente se seleccionaron cuatro EC aleatorizados (ECA) y dos revisiones sistemáticas (RS), cuyos resúmenes aparecen en la tabla 1 y 2 respectivamente.

Tabla 1. Ensayos clínicos revisados Mostrar/ocultar

Tabla 2. Revisiones sistemáticas revisadas Mostrar/ocultar

Orejón de Luna G, Fernández Rodríguez M. Tacrolimus, ¿qué lugar ocupa en el tratamiento de la dermatitis atópica? Evid Pediatr. 2015;11:2.

1. Bieber T, Vick K, Fölster-Holst R, Belloni-Fortina A, Städtler G, Worm M, et al. Efficacy and safety of methylprednisolone aceponate ointment 0.1% compared to tacrolimus 0.03% in children and adolescents with an acute flare of severe atopic dermatitis. Allergy. 2007;62:184.
2. Doss N, Kamoun MR, Dubertret L, Cambazard F,Remitz A, Lahfa M, et al. Efficacy of tacrolimus 0.03% ointment as second-line treatment for children with moderate to severe atopic dermatitis: evidence from a randomized, double-blind non inferiority trial vs fluticasone 0.005% ointment. Pediatr Allergy Immunol. 2010;21:321.
3. Reitamo S, Van Leent EJ, Ho V, Harper J, Ruzicka T, Kalimo K, et al. Efficacy and safety of tacrolimus ointment compared with that of hydrocortisone acetate ointment in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2002;109:539-46.
4. Reitamo JH, Bos JD, Cambazard F, Bruijnzeel-Koomen C, Valk P, Smith C, et al. 0.03% tacrolimus ointment applied once or twice daily is more efficacious than 1% hydrocortisone acetate in children with moderate to severe atopic dermatitis: results of a randomized double-blind controlled trial. Br J Dermatol. 2004;150:554-62.
5. Chen SL, Yan J, Wang FS. Two topical calcineurin inhibitors for the treatment of atopic dermatitis in pediatric patients: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Dermatolog Treat. 2010;21:144-56.
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