Indometacina e ibuprofeno en el tratamiento del conducto arterial persistente del prematuro: la duda no es la eficacia, sino la seguridad

Objetivo: comparar la eficacia y la seguridad indometacina (Indo), ibuprofeno (Ibu) y placebo (P) en el cierre del conducto arterial persistente (CAP) del prematuro.

Diseño: revisión sistemática (RS) con metaanálisis (MA).

Fuente de datos: MEDLINE (1966-agosto 2008), EMBASE (1982-agosto 2008), Cochrane Central Register of Controlled Trials, CINAHL, Cochrane Library, clinicaltrials.gov, controlled-trials.com, American Pediatric and European Paediatric Research Societies and Effective Care of the Newborn Infant. Se utilizaron los descriptores “infant, newborn”, “ductusarteriosus, patent”, “randomisedcontrolled trial”; e “indomethacin”, “ibuprofen” o “cyclooxygenaseinhibitors”. Se contactó con los autores para buscar ensayos no publicados.

Selección de estudios: estudios aleatorizados (ECA) y cuasialeatorizados que comparaban Indo frente a P intravenosos, Indo frente a Ibu intravenosos e Ibu frente a P intravenosos en el cierre del CAP en prematuros (< 37 semanas de edad gestacional) o recién nacidos de bajo peso (< 2500 g), de más de 24 horas de vida, con datos clínicos de CAP (soplo sistólico, frémito precordial, o pulsos saltones) y/o ecocardiográficos (tamaño del CAP, cortocircuito izquierda-derecha, dilatación auricular) importantes. Se excluyeron estudios de Indo y/o Ibu profilácticos y con administración oral de los fármacos.

Extracción de datos: dos autores, de forma independiente, valoraron la calidad metodológica de los estudios (con la escala de Jadad) y extrajeron los datos, resolviendo las discrepancias por consenso. La variable principal fue el cierre del CAP. Las variables secundarias fueron: mortalidad prealta hospitalaria, enteritis necrotizante (ENC), hemorragia intraventricular (HIV), enfermedad pulmonar crónica (EPC) a los 28 días y/o 36 semanas postconcepcional y neurodesarrollo (escala de Bayley). Los grupos de tratamiento se compararon calculando el riesgo relativo (RR) y su intervalo de confianza del 95% (IC 95%), empleando modelos de efectos fijo y aleatorio en función de la heterogeneidad. Se realizó un análisis de sensibilidad según la puntuación en calidad de los estudios, su cegamiento, la edad media de los pacientes (< 72 horas y ≥ 72 horas) y el uso de criterios clínicos frente a ecográficos. Se comprobó la heterogeneidad entre estudios, y cuando era significativa (p = 0,10),  se efectuó análisis de sensibilidad post hoc. Se realizó un metaanálisis tradicional de Indo frente a P y de Indo frente a Ibu, y un “network” metaanálisis* de Ibu frente a P.

Resultados principales: se localizaron 565 artículos, de los cuales se incluyeron 19 (un total de 1337 casos). Diez ECA comparaban Indo frente a Ibu (prueba de heterogeneidad I² = 0%), nueve Indo frente a P (I² = 61%),  y uno Ibu frente a P (I² = 0%). Indo e Ibu demostraron igual eficacia en el cierre del CAP y el doble que P: RR: 2,39 (IC 95%: 2,05 a 2,78) y RR: 2,40 (IC 95%: 2,03 a 2,84), respectivamente. El Ibu se relacionó con un riesgo mayor de EPC que la Indo (RR: 1,28; IC 95%: 1,03 a 1,60) y que el P (RR: 1,29; IC 95%: 0,99 a 1,70). No se encontraron diferencias significativas en cuanto a HIV, ENC o mortalidad. No ha sido posible obtener resultados a medio-largo plazo sobre el neurodesarrollo.

Conclusión: Indo e Ibu, administrados a prematuros de más de un día de vida, favorecen el cierre del CAP, pero no se han observado otros beneficios a corto plazo. El tratamiento con Ibu puede incrementar el riesgo de EPC.

Conflicto de intereses: no existe.

Fuente de financiación: un autor ha recibido una beca de investigación de la Universidad de Newcastle (Australia).

Justificación: el CAP es una patología frecuente del recién nacido prematuro que complica su curso clínico y aumenta el riesgo de EPC, ENC y HIV. Hasta casi un tercio de los RN con peso al nacer < 1500 g precisa tratamiento (bien médico o quirúrgico)¹. El  tratamiento tradicional ha sido la Indo, pero su administración se ha relacionado con complicaciones debido a que provoca disminución en la perfusión cerebral, renal y mesentérica. El Ibu podría ser una alternativa cuya efectividad parece probada, pero también existen dudas sobre aspectos de su seguridad.

Validez o rigor científico: la RS (con MA) es metodológicamente correcta en base a la propuesta PRISMA y no se detecta ningún defecto mayor que pueda cuestionar sus conclusiones. La mayor debilidad procede de la calidad de los ECA incluidos en el MA: 12 de calidad baja (1 y 2 en la escala de Jadad), uno de calidad media (3 en la escala de Jadad) y seis de calidad alta (4 y 5 en la escala de Jadad). Una peculiaridad a tener en cuenta es que en la comparación de Ibu frente a P solo hay un ECA (con 14 pacientes por rama), pero en el análisis indirecto se tienen en cuenta además los 315 pacientes que recibieron Ibu (en la comparación de Ibu frente a Indo) y los 300 pacientes que recibieron P (en la comparación de Indo frente a P).

Importancia clínica: existen otros MA^2-4 que coinciden con el analizado en que ambos fármacos son igualmente efectivos para el cierre del CAP. Sin embargo, no están claras las diferencias en las complicaciones de cada intervención: los MA de Ohlsson et al.² y de Thomas et al.³ encuentran que el uso de Indo se relaciona con mayor riesgo de oliguria y afectación renal; sin embargo, Gimeno et al.⁴, al igual que el presente MA de Jones et al., encuentra que el Ibu se relaciona con mayor incidencia de EPC. Es llamativa la diferencia de conclusiones entre los dos MA con mayor calidad: 1) el de Ohlsson et al.², RS de la Colaboración Cochrane con 20 ECA publicados hasta diciembre de 2009 (y que actualiza la RS del año 2008 de los mismos autores) y que concluye que Ibu podría ser el fármaco de elección en el cierre del CAP (por su menor isquemia renal –oliguria e insuficiencia renal– y gastrointestinal –NEC–); 2) el presente MA de Jones et al., con 19 ECA publicados hasta agosto de 2008 y que plantea que Ibu podría no ser el tratamiento de elección (por su mayor incidencia de EPC, aproximadamente un 30% superior a Indo y a P). Cabe destacar que, al analizar cada uno de los 20 ECA incluidos en la RS de Ohlsson et al.², solo hay coincidencia en diez de los 19 ECA incluidos en la RS de Jones et al.

Aplicabilidad en la práctica clínica: ambos fármacos son igualmente efectivos para cerrar el CAP, pero presentan un riesgo de complicaciones diferente: la Indo parece relacionarse con un mayor riesgo de isquemia renal e intestinal y el Ibu podría relacionarse con mayor riesgo de EPC. En el balance beneficios-riesgos se deben sopesar los efectos secundarios de ambos fármacos cuando se tome la decisión de cuál emplear. Otro punto que se debería tener en cuenta es el coste de ambas intervenciones. El tratamiento estándar con Ibu es aproximadamente entre 24 y 37 veces más caro que con Indo (tabla 1), si bien este análisis no constituye un estudio de evaluación económica. Pese a la existencia de estudios de calidad, y ante conclusiones divergentes, no existe en la práctica consenso sobre el fármaco empleado como de primera línea para el cierre del CAP del prematuro en la unidades de cuidados intensivos neonatales (incluyendo actualmente la posibilidad de Ibu oral⁵).

Tabla 1. Comparación de costes entre ibuprofeno e indometacina Mostrar/ocultar

Conflicto de intereses de los autores del comentario: no existe.

* “Network” metaanálisis: nueva técnica estadística usada para comparar de forma indirecta el riesgo o beneficio asociado con una muestra aleatorizada a varias intervenciones, pero que no han sido probadas directamente una frente a la otra. Los ensayos necesitan haber sido realizados en poblaciones con similar edad y perfil de enfermedad, y compartir una rama de tratamiento o placebo común⁶.

de Armas Iglesias I, González de Dios J, Aparicio Sánchez JL. Indometacina e ibuprofeno en el tratamiento del conducto arterial persistente del prematuro: la duda no es la eficacia, sino la seguridad. Evid Pediatr. 2011;7:45.

1. Lee SK, McMillan DD, Ohlsson A, Pendray M, Synnes A, Whyte R et al. Variations in practice and outcomes in the Canadian NICU Network 1996-1997. Pediatrics. 2000;106:1070-9.
2. Ohlsson A, Walia R, Shah SS. Ibuprofen fort the treatment of patent ductusarteriosus in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2010;14:CD003481.
3. Thomas RL, Parker GC, Van Overmeire B, Aranda JV. A meta-analysis of ibuprofen versus indomethacin for closure of patent ductus arteriosus. Eur J Pediatr. 2005;164:135-40.
4. Gimeno Navarro A, Modesto Alapont V, Morcillo Sopena F, Fernández Gilino C, Izquierdo Macián I, Gutiérrez Laso A. Ibuprofeno frente a indometacina para el tratamiento del conducto arterioso del prematuro: revisión sistémica y metaanálisis. An Pediatr (Barc). 2007;67:309-18.
5. Gokmen T, Erdeve O, Altung N, Oguz SS, Dilmen U. Efficacy and safety of oral versus intravenous Ibuprofen in very low birth weight preterm infants with patent ductus arteriosus. J Pediatr. 2011;158:549-54.
6. Lumley T. Network meta-analysis for indirect treatment comparisons. Stat Med. 2002;21:2313-24.