Corticoides antenatales, ¿son tan buenos como parece?

Objetivo: estudiar si el tratamiento con corticoides prenatal (TCP) está asociado con trastornos mentales y conductuales en niños nacidos a término (>37 semanas 0 días de gestación) y pretérmino (<37 semanas 0 días de gestación)

Diseño: estudio de cohorte retrospectivo realizado mediante fusión de registros estadísticos (record linkage), de niños que sobreviven hasta el año de vida, incluidos gemelos, que nacieron entre el 1 de enero de 2006 y el 31 de diciembre de 2017, seguidos hasta el 31 de diciembre de 2017.

Emplazamiento: estudio poblacional realizado en Finlandia usando un registro nacional de todos los nacimientos vivos.

Población de estudio: de 674 887 nacidos en el periodo de estudio, 670 097 se incluyeron en el análisis, hubo un 0,7% de pérdidas.

Evaluación del factor de riesgo: TCP recogidos del Registro Médico de Nacimientos que coincidió en más del 97% con el registro de la historia clínica. En el registro solo constaba si había recibido o no corticoides. El corticoide utilizado fue la betametasona a dosis de 12 mg dos veces al día, utilizado hasta las 34 semanas hasta 2009 y hasta las 34 semanas y 6 días posteriormente, pudiéndose repetir una dosis al día siguiente en caso de necesidad.

Medición del resultado: el resultado primario fue la presencia de alguna alteración mental o de conducta diagnosticadas en un medio especializado hospitalario. Como resultados secundarios se incluyeron 10 trastornos mentales y conductuales específicos. Como covariables que pudieran influenciar los resultados se incluyeron año de nacimiento, sexo, puntación en el test de Apgar (1 y 5 minutos), peso al nacer, edad gestacional, edad materna, paridad, tipo de parto, tabaquismo durante el embarazo, índice de masa corporal (IMC) antes del embarazo, rotura prematura de membranas, hipertensión materna, diabetes gestacional, trastorno mental materno y uso de sustancias psicoactivas. En el análisis estadístico se utilizaron curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para estimar el periodo desde el nacimiento hasta la aparición del resultado y modelos multivariantes de riesgos proporcionales de Cox para estudiar las asociaciones entre la exposición materna prenatal a corticoides y los trastornos conductuales.

Resultados principales: la media de duración del seguimiento fue de 5,8 años (rango intercuartil: 3,1 a 8,7 años). 14 868 niños recibieron TCP (2,2; 46,1% de niñas), 6730 (45,27%) recién nacidos a término (RNT) y 8138 (54,7%) recién nacidos pretérmino (RNP), no expuestos a TCP 634 757 RNT (96,88%) y 20 472 RNP (3,12%). La exposición al tratamiento, en comparación con los controles, se asoció significativamente con un mayor riesgo de cualquier trastorno mental o conductual en toda la cohorte de niños (12,01 frente a 6,45%); reducción absoluta de riesgo (RAR): 5,56%; intervalo de confianza al 95% (IC 95): 5,04 a 6,19; cociente de riesgos ajustado (HR): 1,33 (IC 95: 1,26 a 1,41). También se observó en RNT, 8,89 frente a 6,31%; RAR: 2,58% (IC 95: 1,92 a 3,29); HR: 1,47 (IC 95: 1,36 a 1,69). En los RNP la incidencia acumulada de cualquier alteración mental fue significativamente mayor en los expuestos comparados con lo no expuestos, sin embargo el cociente de riesgos no fue significativo (HR: 1; IC 95: 0,92 a 1,09).

Conclusión: en este estudio de cohorte basado en la población, la exposición al tratamiento con corticoides prenatales maternos se asoció significativamente con trastornos mentales y conductuales en niños. Estos hallazgos pueden ayudar a informar las decisiones sobre el tratamiento con corticoides prenatales maternos.

Conflicto de intereses: ninguno informado.

Fuente de financiación: instituciones públicas y privadas como Foundation, la Novo Nordisk Foundation, la Sigrid Juselius Foundation y la Juho Vainio Foundation.

Justificación: el tratamiento prenatal con corticoides se asocia a una reducción de las complicaciones más graves relacionadas con la prematuridad, como el síndrome de distrés respiratorio grave (enfermedad de membranas hialinas), la enterocolitis necrotizante, hemorragia intraventricular y mortalidad en general¹. La recomendación actual de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO) es la administración a todas las gestantes con riesgo de parto pretérmino entre las 24 + 0 y 34 + 6 semanas de gestación². Los corticoides atraviesan la placenta y la barrera hematoencefálica y pueden causar daño en el cerebro fetal que está en desarrollo. Los datos sobre el desarrollo neurológico de los nacidos a término expuestos a los corticoides antenatales son escasos. El trabajo que comentamos de base poblacional es pertinente para describir si los corticoides antenatales pueden ser un factor de riesgo del desarrollo neurológico infantil.

Validez o rigor científico: se trata de un estudio de fusión de registros, donde existe una clara definición de la población de estudio (niños que sobreviven un año después del nacimiento) con un seguimiento a largo plazo suficiente con una tasa de pérdidas muy baja (0,7%). La exposición (TCP) está bien definida, pero los autores informan de un 2% de errores de recogida de información (falsos negativos) que podría afectar a los resultados disminuyendo la magnitud del efecto. El desconocimiento exacto de la exposición al tratamiento precoz con corticoides y el número de dosis administradas, podría sesgar los resultados aumentando la magnitud del efecto. La definición del efecto y la medición (algún desorden mental y de conducta) está bien definida y especificada. Es posible que existan perdidas de diagnóstico en Atención Primaria porque no se incluyan casos más leves, esto podría magnificar los resultados. Existe una clara relación temporal de la exposición y del efecto. El análisis estadístico es correcto mediante métodos estadísticos capaces de controlar las variables que pudieran modificar la relación entre la exposición y el resultado. No se puede descartar confusión residual ya que es posible que los embarazos expuestos y no expuestos puedan diferir en alguna variable no medida, aunque es posible que influya poco, ya que el e-valor para el efecto de la cohorte principal en el extremo inferior de su IC está muy cerca del valor nulo (e-valor = 1,99 [IC 95: 0,16 a 3,83])*. Tampoco se analizaron variables neonatales como la aparición de sufrimiento fetal, infección neonatal, hemorragia intracraneal, entre otras, y posnatales como el nivel socioecómico y educación. Podría existir un sesgo de selección, ya que el tamaño muestral de la cohorte RNP es escaso y no existe información sobre el número de RNP<32 semanas, cohorte especialmente vulnerable a las secuelas neurológicas, en la que se ha descrito un beneficio del tratamiento con TCP frente al daño neurológico en la infancia⁴; y por otro lado existe una sobre-representación de los RNT expuestos a TCP (45,3%).

Importancia clínica: el tratamiento con TCP comparado con los no expuestos, aumenta el 33% el riesgo de sufrir cualquier trastorno mental en la cohorte general (HR: 1,33; IC 95: 1,26 a 1,41), un 47% en los RNT (HR 1,47; IC 95: 1,36 a 1,69), sin embargo, el riesgo entre los RNP no aumenta el riesgo. Esto supone que por cada 18 expuestos a TCP se produciría en un niño alteración mental y de conducta en la cohorte general (NIE: 18; IC 95: 15 a 23)^† y por cada 40 expuestos en la cohorte de recién nacidos a término se produciría uno (NIE: 40; IC 95: 33 a 53)^†. Esto datos son de magnitud moderada y clínicamente importantes, ya que los trastornos mentales causan importante morbilidad que se mantienen hasta la vida adulta y gastos sociales altos. Wolford et al., en un estudio observacional describen mayor riesgo de problemas de salud mental en los expuestos a TCP frente a no expuestos, pero los resultados están agrupados en RNT y RNP, no siendo posible saber la contribución real de cada subgrupo⁶. En otro estudio observacional el déficit de desarrollo neurológico estuvo asociado inversamente a la edad gestacional, sin diferenciar entre dosis única o repetida de TCP entre los RNP pero si en los RNT⁷. En el contexto de riesgos/beneficios es posible que la administración de TCP en prematuros tardíos (>34 semanas) no disminuya la morbimortalidad a corto plazo y pueda producir aumento de daño neurológico a largo plazo.

Aplicabilidad en la práctica clínica: a pesar de las debilidades reflejadas, los resultados del estudio podrían ser aplicables a nuestro medio, ya que las recomendaciones de TCP en la amenaza de parto prematuro son similares a las del estudio. Sería útil replantearse el tratamiento con TCP en el prematuro tardío ya que el beneficio a corto plazo sobre la madurez pulmonar es transitorio y solucionable, mientras el posible daño a largo plazo sobre el desarrollo neurológico es permanente, e intentar reducir los nacimientos por cesárea a los estrictamente necesarios para evitar prematuros tardíos. De todas formas, sería deseable más estudios longitudinales a largo plazo para confirmar estos datos.

Conflicto de intereses de los autores del comentario: no existen.

Bibliografía

1. Roberts D, Brown J, Medley N, Dalziel SR. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev. 2017;3:CD004454.
2. Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO) [en línea] [consultado el 19/04/2021]. Disponible en: https://sego.es/Pildoras_informativas
3. VanderWeele TJ, Ding P. Sensitivity analysis in observational research: introducing the e-value. Ann Intern Med. 2017;167:268-74.
4. Carlo WA, McDonald SA, Fanaroff AA, Vohr BR, Stoll BJ, Ehrenkranz RA, et al. Association of antenatal corticosteroids with mortality and neurodevelopmental outcomes among infants born at 22 to 25 weeks’ gestation. JAMA. 2011;306:2348-58.
5. Ortega Páez E; Comité de Pediatría Basada en la Evidencia de la AEP. Calcupedev. Herramienta de cálculo epidemiológico en Pediatría. En: AEPap [en línea] [consultado el 19/04/2021]. Disponible en: www.aepap.org/calculadora-estudios-pbe/#/
6. Wolford E, Lahti-Pulkkinen M, Girchenko P, Lipsanen J, Tuovinen S, Lahti J, et al. Associations of antenatal glucocorticoid exposure with mental health in children. Psychol Med. 2020;50:247-57.
7. Asztalos E, Willan A, Murphy K, Matthews S, Ohlsson A, Saigal S, et al. Association between gestational age at birth, antenatal corticosteroids, and outcomes at 5 years: multiple courses of antenatal corticosteroids for preterm birth study at 5 years of age (MACS-5). BMC Pregnancy Childbirth. 2014;14:272.

Ortega Páez E, Ruiz-Canela Cáceres J. Corticoides antenatales, ¿son tan buenos como parece? Evid Pediatr. 2021;17:20.