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Conclusiones de los autores: ni la paroxetina ni la imipramina a altas dosis demostraron eficacia antidepresiva en adolescentes, y hubo un aumento en los eventos adversos con ambos fármacos. El acceso a los datos primarios de los ensayos clínicos tiene importantes implicaciones para la práctica clínica y la investigación, entre ellas que las conclusiones publicadas sobre eficacia y seguridad no deben ser aceptadas como fiables.
Comentario de los revisores: esta iniciativa de reanalizar ensayos clínicos finalizados y publicados de acuerdo con los protocolos iniciales ha demostrado en este caso que, mediante el ocultamiento y la modificación de datos, se arribó a conclusiones falsas. Por sus serias implicaciones éticas, legales y médico-asistenciales, es necesario reforzar la idea de la enorme utilidad que presenta la investigación secundaria y la Pediatría basada en la evidencia como medios para reconocer y enmendar los fraudes que eventualmente pudieran ocurrir en la investigación primaria.
Jullien S, Cuestas Montañés E. Paroxetina e imipramina para la depresión mayor en adolescentes: ¿ineficaces y peligrosas? Evid Pediatr. 2016;12:7.
Objetivo: analizar de nuevo los datos primarios del Estudio 3291, cuyo objetivo primario era comparar la eficacia y seguridad de la paroxetina y la imipramina con placebo en el tratamiento de la depresión mayor en adolescentes, para averiguar si analizar de nuevo los datos primarios de un ensayo clínico tiene implicaciones relevantes para la medicina basada en la evidencia.
Diseño: ensayo clínico aleatorizado, doble ciego controlado con placebo.
Emplazamiento: doce centros psiquiátricos ubicados en América del Norte (10) y Canadá (2)
Población de estudio: 275 adolescentes entre 12 y 18 años con episodio actual de depresión mayor según los criterios DSM-IV, de mínimo ocho semanas de duración. Se excluyeron pacientes con comorbilidad psiquiátrica, enfermedades neurológicas, mujeres embarazadas o sexualmente activas sin uso de contracepción fiable, e ideación suicida.
Intervención: paroxetina (93 pacientes), imipramina (95 pacientes) o placebo (87 pacientes) durante ocho semanas. Las dosis se aumentaron semanalmente hasta 20 mg de paroxetina y 200 mg de imipramina, alcanzando un máximo de 60 mg y 300 mg respectivamente en los pacientes que no respondieron a dosis menores.
Medición del resultado: las variables principales fueron: cambio en la escala de depresión Hamilton (HAM-D) desde el inicio hasta el final de la intervención, y proporción de respondedores al final de la intervención. Se consideraron respondedores aquellos pacientes con reducción de ≥ 50% en la HAM-D o con una puntuación de ≤ 8. Las variables secundarias consistieron en cambios en la escala de depresión Schedule for Affective Disorders and Schizofremia for Adolescents - Lifetime version (K-SADS-L), impresión global clínica, autonomía, perfil de autopercepción, y escala de impacto de enfermedad, predictores de respuesta y número de pacientes con recurrencia del episodio durante la fase de mantenimiento. Posibles efectos adversos fueron indagados semanalmente mediante entrevista, constantes vitales y electrocardiograma. Se usó MedDra para el reanálisis.
Resultados principales: La puntuación en la HAM-D disminuyó 10,7 (media de mínimos cuadrados) (intervalo de confianza del 95% [IC 95]: 9,1 a 12,3), 9,0 (IC 95: 7,4 a 10,5) y 9,1 (IC 95: 7,5 a 10,7) puntos en los grupos de pacientes que recibieron paroxetina, imipramina y placebo respectivamente, sin significación estadística (p=0,20) ni clínica. Tampoco se obtuvieron resultados estadísticamente ni clínicamente significativos para la proporción de respondedores (p=0,27) ni para las variables secundarias. Se encontraron 481, 552 y 330 efectos adversos en los grupos de participantes que recibieron paroxetina, imipramina y placebo respectivamente, con un aumento clínicamente relevante de efectos adversos en los participantes que recibieron paroxetina (incluyendo ideación y conducta suicida) e imipramina (alteraciones cardiovasculares).
Conclusión: ni la paroxetina ni la imipramina demostraron eficacia para tratar la depresión mayor en adolescentes. Hubo un aumento clínicamente significativo en los eventos adversos con ambos fármacos. El nuevo análisis del Estudio 329 ilustra la necesidad del acceso no restringido a los protocolos y datos primarios de los ensayos clínicos para aumentar la rigurosidad de las evidencias.
Conflicto de intereses: David Healy es perito judicial en las demandas que involucran a la paroxetina y otros antidepresivos con el mismo mecanismo de acción. David Healy y Joanna Le Noury son miembros fundadores de RxISK. Jon Jureidini ha percibido honorarios en calidad de consultor y asesor de un despacho de abogados para analizar documentos obtenidos de GSK.
Fuentes de financiación: no consta.
Justificación: con el fin de detectar informes mal realizados de resultados en los ensayos clínicos se ha formado desde 2013 un colectivo de investigadores denominado Restoring Invisible and Abandoned Trials (RIAT), que se ocupa de recuperar, restaurar y reanalizar los datos primarios de ensayos clínicos no publicados o con resultados o conclusiones engañosas. Este análisis de novo tiene implicancias importantes para la clínica y la investigación. En este trabajo se analizaron los datos del estudio 3291, donde se había estudiado la eficacia y efectos secundarios de la paroxetina y la imipramina en el tratamiento de la depresión en el adolescente, con resultados cuestionados en distintos ámbitos.
Validez o rigor científico: el artículo que aquí valoramos reanaliza los datos primarios del Estudio 3291, ajustándose al protocolo inicial. El análisis post hoc introduce el método de imputación múltiple, no utilizado en la publicación original, con fines comparativos y no para el reanálisis formal. Como se detectó una variación significativa de los procedimientos en el Clinical Study Report (CSR), se intentó hacer un reanálisis según las variables originales y no por las modificadas a conveniencia por los autores originales (eliminación de sesgos putativos). Se realizó además un reanálisis estadístico de las variables, pues en el estudio original se omitieron las pruebas ómnibus para los tres grupos simultáneamente (paroxetina, imipramina y placebo) y solo se realizaron pruebas para dos grupos, forzando de ese modo la significación estadística.
Importancia clínica: los resultados del reanálisis muestran la ineficacia tanto de la paroxetina como de la imipramina (tasas de respuesta similares al placebo) para el tratamiento de la depresión en adolescentes. Se encontró una falta de transcripción de efectos adversos serios para ambos antidepresivos, que incluyen ideación y conducta suicidada y alteraciones cardiovasculares, y que a la luz de los nuevos datos son significativamente más elevados que en los controles.
Las revisiones sistemáticas previas y los metanálisis que han estudiado la eficacia y seguridad de paroxetina para el tratamiento de la depresión en adolescentes han ratificado la eficacia y la seguridad del tratamiento2. Solo una revisión sistemática mostró un aumento significativo de la tasa de suicidios3. Algunos autores han propuesto métodos de análisis complejos (no lineales) para metanalizar resultados de ensayos clínicos, que aparentemente, logran detectar con mayor sensibilidad la consistencia entre los resultados de intervención comparados con placebo4.
Aplicabilidad en la práctica clínica: esta iniciativa de recuperar y restaurar ensayos clínicos ya finalizados y publicados mediante el reanálisis de sus datos primarios de acuerdo con los protocolos iniciales ha puesto en evidencia que se ha llegado a conclusiones premeditadamente falaces mediante el ocultamiento deliberado de datos y de la modificación a conveniencia de la forma de medir y analizar las variables en estudio. Por sus serias implicancias éticas, legales y médico-asistenciales es necesario reforzar la idea de la enorme utilidad que presenta la investigación secundaria y la Pediatría basada en la evidencia como medio para reconocer y enmendar los fraudes que eventualmente pudieran ocurrir en la investigación primaria.
Jullien S, Cuestas Montañés E. Paroxetina e imipramina para la depresión mayor en adolescentes: ¿ineficaces y peligrosas? Evid Pediatr. 2016;12:7.
Qué se sabe del tema, o por qué ese tema tiene importancia
La paroxetina y la imipramina son dos antidepresivos que se utilizan en casos de depresión mayor en adolescentes, pero hay informaciones contradictorias sobre sus efectos adversos y sobre su eficacia.
Un colectivo de investigadores (RIAT: Restoring Invisible and Abandoned Trials) ha recuperado y reanalizado estudios previos sobre el tratamiento de la depresión en adolescentes con alguno de estos dos fármacos.
Resultados del estudio
Se compara la eficacia de paroxetina, imipramina o placebo utilizando una escala de síntomas de depresión. Ni paroxetina ni imipramina fueron mejores que el placebo, es decir, son ineficaces.
Sin embargo, sí que se observaron efectos adversos significativos: ideación y conducta suicida con paroxetina y alteraciones cardiovasculares con imipramina.
Limitaciones del estudio
Al volver a analizar los estudios previos, los autores intentan enmendar los errores cometidos como fueron la omisión de pruebas y el no describir los efectos adversos. Los autores realizaron el análisis según las variables originales y no por las modificadas a conveniencia por los autores originales.
Utilidad práctica
Se trata de un estudio de investigación secundaria (volver a analizar lo ya medido por los autores de los estudios originales) que demuestra su enorme utilidad y la de la medicina basada en la evidencia como medio para reconocer y enmendar los fraudes que puedan ocurrir en la investigación primaria.
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